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Ein zweigleisiger Ansatz im Kampf gegen Krebs

Ein EU-finanziertes Forschungsprojekt entwickelte einen hocheffizienten onkolytischen Adenovirus. Dabei wurde die Antitumoraktivität des Virus mit der Fähigkeit kombiniert, eine effektive Immunantwort gegen Krebszellen zu induzieren.
Ein zweigleisiger Ansatz im Kampf gegen Krebs
Genetisch modifizierte onkolytische Adenoviren können selektiv Krebszellen infizieren und sich darin vermehren. Während die infizierte Krebszelle durch die lytische Aktivität zerstört wird, werden neue Viruspartikel freigesetzt, die den restlichen Tumor angreifen. Ziel des Projekts VIRAL&IMMUNE THERAPY (Breaking tolerance - combination of virotherapy and immunotherapy for cancer treatment) war es, onkolytische Adenoviren effizienter zu machen und die Immunantwort gegen die Tumorzellen zu verstärken.

Das humane Adenovirus 5 (normales Erkältungsvirus) wurde genetisch so modifiziert, dass es die für Krebszellen typische veränderte Zellteilung erkennt. Hierfür wurde das virale Schlüsselgen E1A unter die Kontrolle des in Krebszellen aktiven Promoters E2F1 gebracht. Weiterhin wurde das Protein E1A mutiert und damit in gesunden Zellen deaktiviert.

In das virale Kapsid wurde die Bindungsstelle eines Transmembranproteins (Integrin) eingesetzt, das in einigen Krebszellen überexprimiert ist. Solcherart verändert entstand das krebsspezifische und hochwirksame onkolytische Virus ICOVIR15K. Die nächste Aufgabe war, die Adenoviren so zu modifizieren, dass sie auch eine Immunantwort auf die Krebszelle auslösen.

Proteine und andere Moleküle, die eine Immunantwort induzieren, werden als Antigene bezeichnet. Tumorassoziierte Antigene sind normalerweise in Krebszellen, nicht aber in gesunden Zellen zu finden. Die Forscher modifizierten das Virus ICOVIR15K dahingehend, dass es kleine Komponenten von tumorassoziierten Antigenen (so genannten Epitopen) im viralen Kapsid exprimiert und damit eine starke Tumorantwort auslöst. Für die Kapsidmodifizierung wurden 10 verschiedene tumorassoziierte Epitope kombiniert.

Mittels Screening an einem In-vitro-Modell konnten die beiden wirksamsten Viren mit zwei kurzen Epitopen des Wilms-Tumorproteins (WT1) bzw. eine Kombination von Survivin und WT1-Epitopen identifiziert werden. WT1 und Survivin sind in vielen soliden Tumoren präsent, etwa in Melanomen und Neuroblastomen. Die immunogene Aktivität dieser und anderer Adenoviren wird nun am Mausmodell evaluiert.

Genetische Modifikationen der adenoviralen Membran sind sehr schwierig, da sie normalerweise die Kapsidstruktur verändern, sodass kein lebensfähiges Viruspartikel entsteht. Die spezifische Immunantwort auf die tumorassoziierten Epitope, die die Viren präsentieren, könnte die Entwicklung besserer Krebsmedikamente befördern.

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