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De nouvelles méthodes pour quantifier l'activité de la voie PI3K

Le projet PI3K SYSTEMS BIOLOGY a analysé en détail les voies des kinases, à l'état malade ou sain. Les chercheurs ont effectué une analyse à haut débit des sites de phosphorylation de diverses protéines, en amont comme en aval de l'enzyme PI3K (phosphoinositide 3-kinase).
De nouvelles méthodes pour quantifier l'activité de la voie PI3K
Les industries pharmaceutiques et biotechnologiques s'intéressent de plus en plus au groupe de protéines PI3K. Elles sont en effet associées à diverses maladies comme le cancer, des syndromes métaboliques (diabète par exemple) et les inflammations.

Le projet financé par l'UE intitulé PI3K SYSTEMS BIOLOGY a étudié les voies biochimiques en aval des protéines PI3K, dans des cellules traitées avec divers inhibiteurs de kinases. La caractérisation détaillée des fonctions biochimiques des PI3K conduisant à la santé ou à la maladie, pourrait permettre d'en faire des cibles thérapeutiques.

Les chercheurs ont utilisé des techniques de pointe de spectrométrie de masse pour détecter et quantifier simultanément des milliers de sites de phosphorylation sur des protéines. Ce système a permis d'étudier la signalisation des kinases sans la perturber.

Les chercheurs ont optimisé les procédures d'extraction biochimique pour l'enrichissement des phosphopeptides, puis modifié le logiciel d'analyse des données de spectrométrie de masse. La licence de ce solide système de 'phosphoprotéomique' sans étiquetage a été accordée à une spin-off de l'université hôte, afin de proposer des services à des entreprises des secteurs biotechnologies et pharmaceutique.

Le projet a identifié pour la leucémie de nouveaux sites de phosphorylation modulés par divers inhibiteurs ciblant certains isoformes de PI3K, ainsi que des sites en aval des inhibiteurs des PI3K. Les travaux ont révélé que la réponse des cellules cancéreuses aux inhibiteurs des kinases dépend de l'activité globale du réseau des kinases et pas seulement de la voie ciblée.

La mesure de l'activité des voies des kinases dans le réseau facilitera le choix de la thérapie optimale pour chaque cas de cancer. Ce concept a été validé par l'obtention des signatures phosphoprotéomiques de leucémies primaires, afin de prédire la sensibilité de ces cellules aux inhibiteurs des PI3K.

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