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Resistenz gegenüber Strahlentherapie in Krebszellen blockieren

Wissenschaftler haben das erste Mal die spezifische Inhibition der Velcro-Site demonstriert, einer Protein-Protein-bindenden Stelle, die für die Resistenz gegenüber Strahlung in Krebszellen kritisch ist. Dies eröffnet den Weg für wichtige neue Routen für eine zielgerichtete Krebstherapie.
Resistenz gegenüber Strahlentherapie in Krebszellen blockieren
Krebszellen reproduzieren sich unkontrolliert schnell und rufen schließlich Tumore hervor. Die Bildung dieser abnormalen Zellen steht mit DNA-Schäden in Zusammenhang. In normalen Zellen induzieren DNA-Schäden entweder eine Reparatur oder den Tod der Zelle. In Krebszellen wird die DNA nicht repariert, die Zellen sterben nicht ab, sodass die Krebszellen sich weiter reproduzieren.

Interessanterweise spielt eine Form der DNA-Reparatur (durch homologe DNA-Rekombination, HDR) tatsächlich eine Rolle bei der Resistenz von Krebszellen gegenüber ionisierender Strahlung und radiomimetischen Stoffen. Die HDR-Inhibition könnte ein Weg zur Behandlung sein. Mit der EU-Finanzierung des Projekts "BRCA2-RAD51" haben Wissenschaftler nach kleinen Molekülen gesucht, die die Velcro-Site blockieren. Dies Bindungsstelle ermöglicht die Interaktion zwischen zwei Proteinmolekülen, Brustkrebs-Suszeptibilität Typ 2 Protein (BRCA2) und RAD51, das für HDR erforderlich ist.

Der Fokus lag auf einer kleinen Sequenz von vier Aminosäuren in BRCA2 an der Velcro-Site, die sehr schwach an RAD51 bindet. Wissenschaftler haben gestapelte Peptide (SPs) genutzt, Peptide, die die Aminosäuren konservieren, die für die Interaktion mit einem Targetprotein erforderlich sind, jedoch zwei zusätzliche Aminosäuren enthalten, die induziert werden können, um einen All-Carbon-Linker zu bilden, der als Stapel bezeichnet wird. Der Stapel stabilisiert die Alpha-Helix-Struktur des Peptids und erhöht die Bindungsaffinität.

Die Forscher haben sechs unterschiedliche SPs entwickelt, die im Vergleich zum nativen Velcro-Peptid alle eine erhöhte Helizität aufweisen. Mehrere haben die BRCA2-RAD51-Interaktion unterbrochen, wobei eines im Besonderen eine 100-fache Erhöhung der Affinität für die BRCA2-Velcro-Site im Vergleich zum nativen Peptid aufwies.

Die Projektergebnisse haben die Tür für neuartige Behandlungen von Krebs geöffnet. Sie haben zudem ein chemisches Tool zur Verfügung gestellt, das die Mechanismen der DNA-Reparatur aufdecken und bei der Entwicklung neuartiger Therapien für andere Erkrankungen helfen kann.

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