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Cómo bloquear la resistencia a la radioterapia en las células cancerosas

Un equipo de científicos financiado por la Unión Europea ha conseguido demostrar por primera vez la inhibición específica del sitio «velcro», un sitio de unión proteína-proteína que desempeña un papel fundamental en la resistencia a la radiación de las células cancerosas. Este descubrimiento abre el camino a novedosas e importantes vías para la terapia dirigida contra el cáncer.
Cómo bloquear la resistencia a la radioterapia en las células cancerosas
Las células cancerosas se reproducen a una tasa anormalmente rápida, dando lugar a tumores. La formación de estas células anormales está relacionada con daños en el ADN. En las células normales, los daños en el ADN inducen o bien la reparación de dichos daños o la muerte celular. En las células cancerosas, el ADN no se repara, pero las células tampoco mueren, por lo que van a seguir reproduciéndose.

Curiosamente, una forma de reparación del ADN, la recombinación homóloga del ADN o HDR, de hecho desempeña un papel importante en la resistencia de las células cancerosas a la radiación ionizante y los fármacos radiomiméticos. La inhibición de la HDR podría pues constituir una vía terapéutica. Los socios del proyecto BRCA2-RAD51 buscaron moléculas pequeñas capaces de bloquear el sitio velcro. Este sitio de unión permite la interacción entre dos moléculas proteicas, la proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 2 (BRCA2) y la recombinasa humana RAD51, que es necesaria para que se produzca la HDR.

La atención de los investigadores se centró en una pequeña secuencia de cuatro aminoácidos de BRCA2 en el sitio velcro que se une muy débilmente a RAD51. Los científicos utilizaron «péptidos grapados» (SP), es decir, péptidos que conservan los aminoácidos necesarios para la interacción con una proteína diana, pero que incluyen dos aminoácidos adicionales en los que se puede inducir la formación de un enlazador íntegramente de carbono llamado «grapa». La grapa estabiliza la estructura alfahelicoidal del péptido y aumenta la afinidad de unión.

Los investigadores diseñaron seis SP diferentes que demostraron poseer una mayor helicidad que el péptido velcro original. Varios de entre ellos lograban además interrumpir la interacción entre BRCA2 y RAD51, uno en particular con un aumento de afinidad por el sitio velcro de la BRCA2 cien veces superior a la del péptido original.

Los resultados del proyecto no sólo han abierto una nueva vía hacia tratamientos novedosos contra el cáncer, sino que además facilitan una herramienta química que puede esclarecer los mecanismos de reparación del ADN y ayudar a desarrollar nuevas terapias para otras enfermedades.

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