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Inhiber les microARN dans l'optique d'une thérapie par médicaments ciblés

Les régulateurs de transcription de gènes et d'expression de protéines sont très riches de promesses dans le domaine des thérapies par médicaments ciblés. Des scientifiques ont mis au point de puissants inhibiteurs d'une molécule appartenant à une catégorie de régulateurs impliquée dans de nombreux processus pathologiques.
Inhiber les microARN dans l'optique d'une thérapie par médicaments ciblés
Les voies cellulaires et la chaîne d'évènements qui vont du gène à la protéine sont extrêmement complexes. On sait cependant qu'une famille de courtes molécules d'ARN, les microARN, est impliquée dans le diabète, les troubles neurologiques et le cancer. Les microARN régulent l'expression des gènes après la transcription, c'est-à-dire une fois que le code génétique de l'ADN a été traduit en ARN messager (ARNm). Ils contrôlent efficacement l'expression des gènes en inhibant la traduction de l'ARNm vers les codes de séquence requis pour produire la protéine.

Certaines molécules synthétiques se sont avérées capables d'inhiber les microARN, mais n'ont pas les propriétés pharmacocinétiques voulues pour une thérapie ciblée. Les scientifiques du projet MICRORNA FBDD, financé par l'UE, ont donc étudié une famille spécialisée de protéines qui se lient à l'ARN (nommées protéines Argonaute) et contrôlent l'inhibition par les microARN.

Des résultats récents ont montré que la protéine Argonaute 2 régule les microARN. Elle se lie à la région dite «seed» du microARN, facilitant la liaison du complexe aux ARNm, bloquant leur traduction et inhibant l'expression des gènes. Les scientifiques ont mis au point de nouveaux inhibiteurs de type Argonaute 2, spécifiques aux microARN. Ces inhibiteurs commencent par se lier à la région seed du microARN, puis au site actif de la protéine Argonaute 2. Ce processus ouvre de nouvelles possibilités de thérapie médicamenteuse ciblée, hors de portée des molécules inhibitrices synthétisées.

Les chercheurs ont appliqué leur modèle à la conception rationnelle de médicaments, et synthétisé des inhibiteurs ciblant le microARN-122, qui intervient dans l'infection par le virus de l'hépatite C. Ces inhibiteurs se sont avérés très efficaces pour éviter la liaison du ligand naturel à faible concentration. Les travaux se poursuivent en direction d'inhibiteurs très spécifiques à des fins thérapeutiques.

Le projet MICRORNA FBDD a mis au point une nouvelle famille d'inhibiteurs des microARN, bien plus efficaces et dotés de la pharmacocinétique convenant à une thérapie médicamenteuse ciblée. Cette méthode de conception rationnelle de médicaments accélérera la mise au point d'inhibiteurs des microARN, capables de soigner plusieurs maladies, au bénéfice des citoyens de l'UE et de son économie.

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