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Inibire i microRNA per la terapia farmacologica mirata

I regolatori della trascrizione genica e dell'espressione delle proteine hanno un potenziale immenso nelle applicazioni delle terapie farmacologiche mirate. Gli scienziati hanno sviluppato potenti inibitori di una molecola in una classe di regolatori con un importante ruolo in diversi processi patologici.
Inibire i microRNA per la terapia farmacologica mirata
Le vie cellulari e la catena di eventi dal gene alla proteina sono complicate, ma una famiglia di molecole di RNA breve chiamate microRNA è implicata nel processo patologico per il diabete, i disturbi neurologici e il cancro. I microRNA regolano l'espressione genica post-trascrizionale, successiva cioè alla trascrizione in cui il codice genetico viene trasferito da uno stampo di DNA all'RNA messaggero (mRNA). Essi silenziano efficacemente l'espressione genica impedendo la traduzione dello stampo di mRNA nei codici di sequenza necessari per la produzione delle proteine.

È stato dimostrato che molecole chimicamente ingegnerizzate inibiscono i microRNA, ma non hanno le proprietà farmacocinetiche appropriate per la terapia mirata. Con il finanziamento del progetto MICRORNA FBDD da parte dell'UE, gli scienziati hanno studiato a fondo una famiglia specializzata delle proteine che legano l'RNA (Argonaute), che mediano i processi di silenziamento dei microRNA.

Evidenza recente ha dimostrato che la proteina Argonauta 2 regola il microRNA. Argonauta 2 si lega alla regione seed del microRNA, facilitando il legame del complesso all'mRNA per bloccare la traduzione e silenziare l'espressione genica. Gli scienziati hanno sviluppato nuovi inibitori dell'Argonauta 2 specifici per il micro-RNA che si legano prima alla regione seed del microRNA, e poi al sito attivo della proteina Argonauta 2. Questo legame al sito attivo per la tecnica di inibizione delle proteine apre nuove strade allo sviluppo della terapia farmacologica mirata, finora impossibile con le molecole inibitrici ingegnerizzate.

Utilizzando il proprio modello per la progettazione razionale dei farmaci i ricercatori hanno sintetizzato inibitori che bersagliano il microRNA-122, che ha un ruolo nell'infezione da epatite C. Gli inibitori erano molto efficaci nel prevenire il legame del ligando naturale a bassa concentrazione. È ora iniziata la ricerca di inibitori altamente specifici per uso terapeutico.

MICRORNA FBDD ha sviluppato una nuova famiglia di inibitori di microRNA, molto più efficaci e con la farmacocinetica adatta per la terapia farmacologica mirata. Le tecniche per la progettazione razionale faciliteranno il rapido sviluppo dei farmaci che inibiscono i microRNA per trattare diverse malattie, con benefici per l'economia dell'UE e per i suoi cittadini.

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