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Le rapport entre les ponts disulfure et les problèmes métaboliques

Un projet financé par l'UE étudie le repliement oxydatif des protéines. Les scientifiques ont découvert une relation inattendue entre le repliement oxydatif des protéines et le métabolisme d'un élément essentiel à l'homme.
Le rapport entre les ponts disulfure et les problèmes métaboliques
La fabrication de protéines dotées de la structure 3D voulue dépend de la formation de ponts disulfure entre les résidus cystéine présents. Le repliement oxydatif des protéines est un processus responsable de la formation de ces ponts disulfure. La force motrice du processus est une réaction d'oxydoréduction, via laquelle des électrons circulent entre plusieurs protéines pour arriver à un accepteur final.

Ce processus est catalysé par un ensemble d'enzymes localisé dans le lumen du réticulum endoplasmique (la structure intracellulaire qui se charge du transport et de la sécrétion des protéines qui viennent d'être synthétisées). Le projet ER AND METABOLISM («Oxidative protein folding and pathogenesis of metabolic disorders»), financé par l'UE, étudie l'impact de modifications génétiques des enzymes impliquées dans le repliement oxydatif des protéines, sur des modèles murins et sur des cellules dérivées de ces souris.

Par manipulations génétiques de la lignée germinale, les chercheurs ont produit des souris déficientes au niveau des enzymes intervenant sur la formation des ponts disulfure. Ces souris mutés sont déficientes en oxydases dithiol ERO1a et ERO1b ainsi qu'en peroxyédoxine localisée sur le réticulum endoplasmique (PRDX4). Elles sont désormais disponibles pour les chercheurs.

L'association des mutations conduisant à la perte de fonction des gènes codant pour les ERO1a, ERO1b et PRDX4 s'est avérée compatible avec la survie des souris, ce qui veut dire que la formation des ponts disulfure est très redondante. Chez les souris, ces mutations ont eu un effet sur la matrice extracellulaire et ont interféré avec la maturation intracellulaire du pro-collagène. La quantité d'acide ascorbique était inférieure chez les souris mutées, et un complément améliorait la maturation du pro-collagène.

Les travaux montrent qu'un mauvais repliement oxydatif des protéines s'accompagne d'un manque d'acide ascorbique, d'une mauvaise maturation du pro-collagène et d'une forme inhabituelle de scorbut. Ils apportent donc des informations sur la signification fonctionnelle du repliement oxydatif des protéines.

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