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FP7

4DCELLFATE — Résultat en bref

Project ID: 277899
Financé au titre de: FP7-HEALTH
Pays: Espagne

Les complexes de régulation épigénétique dans la santé et la maladie

Le complexe NuRD (déacétylation et remodelage de la chromatine) et les complexes PRC (répression par protéines polycomb) sont des complexes de régulation épigénétique impliqués dans le devenir des cellules souches embryonnaires. Ils sont également impliqués dans le développement de cellules souches cancéreuses (par exemple dans la leucémie).
Les complexes de régulation épigénétique dans la santé et la maladie
Une difficulté majeure de l'exploitation du séquençage à l'échelle du génome est de comprendre vraiment comme est utilisée l'information contenue dans chaque génome. Curieusement, ceci dépend souvent d'un contrôle épigénétique, qui change le résultat obtenu à partir d'une séquence du génome mais sans la modifier. Ces modifications épigénetiques peuvent être programmées mais aussi découler de l'environnement.

Le projet 4DCellFate souhaite poser les bases de la compréhension du «code épigénétique». Un tel code guide la régulation épigénétique des cellules durant la différenciation, par exemple en 'disant' à une cellule souche embryonnaire quel type de cellule elle doit devenir (musculaire, nerveuse, etc.). Ces guides épigénétique sont souvent déréglés durant une maladie, comme le cancer, et pourraient avoir d'autres conséquences.

Le projet 4DCellFate a constitué un consortium d'universités et d'entreprises pour analyser deux importants complexes de régulation épigénétique, PCR et NuRD. Les scientifiques caractériseront les changements dans la structure et la fonction de ces complexes dans le cas de la différenciation des cellules souches embryonnaire et dans le cas de cancer. Ils utiliseront des techniques de pointe comme l'analyse ChIP-seq, la cristallographe par rayons X, la spectrométrie de masse et la microscopie électronique, afin d'étudier dans le temps et dans l'espace les interactions entre les protéines, les nucléosomes et les acides nucléiques.

Plusieurs découvertes notables ont déjà été faites. Les chercheurs ont utilisé l'analyse ChIP-seq sur des cellules souches embryonnaires de souris, et obtenu la structure et la composition exactes des complexes NuRD et PRC1/2. En outre, ils ont mis au point une technique souple, sensible de haut débit de dépistage génétique pour tester les lignées cellulaires à l'aide d'une bibliothèque de petits ARN interférents (pARNi). Cette technique servira pour détecter les régulateurs polycomb dans les cellules souches embryonnaires murines.

D'autres progrès techniques contribueront à faire avancer le projet. Citons ainsi MultiTRAQ, un nouvel outil haut débit de cristallisation des protéines et de détermination de leur structure par rayons X, destiné à caractériser rapidement des complexes de protéines par spectrométrie de masse, qui ramène à quelques jours un processus durant parfois plus d'un an. Le projet a également conçu les protocoles pour automatiser l'identification des structures dans les complexes NuRD et PRC1/2. Enfin, il a réussi à exprimer plusieurs protéines via une technique MultiBac, et mis au point les protocoles de purification pour les complexes NuRD et PRC.

L'intégration des données est en cours, en vue d'une analyse complète des variations des complexes NuRD et PRC pendant la différenciation des cellules souches embryonnaires. Le dépistage des petites molécules servira à trouver des inhibiteurs potentiels ou des composés susceptibles de moduler l'activité de ces complexes et de modifier le devenir cellulaire.

Les résultats des travaux sont diffusés par des publications dans plusieurs revues révisées par des pairs, ainsi que sur le site web du projet. La compréhension des complexes épigénétiques pourrait aussi améliorer la différenciation des cellules souches pluripotentes induites, apportant d'autres options en thérapie du cancer des cellules souches et en médecine régénératrice.

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