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Relación entre la hipoxia y la leucemia

La hipoxia o insuficiencia de oxígeno provoca el desarrollo de tumores sólidos. Los estudios realizados por los socios de un proyecto financiado por la Unión Europea han demostrado que los factores inducibles por hipoxia (HIF) desempeñan un papel importante en la progresión de la leucemia.
Relación entre la hipoxia y la leucemia
Los tumores sólidos humanos reciben un aporte de oxígeno inferior al de los tejidos normales de los que nacen. Esta hipoxia tumoral conduce a la resistencia a la radioterapia y la quimioterapia y al aumento de las metástasis tumorales.

Los HIF son factores de transcripción (FT) que responden a la disminución de oxígeno disponible en el entorno celular. Como consecuencia de la hipoxia intratumoral, en los tumores sólidos, los HIF están a menudo regulados al alza. Además, la activación de los HIF desencadena la inducción del metabolismo anaeróbico, la migración celular y la neoangiogénesis en dichos tumores, además de fomentar el mantenimiento de las células madre del cáncer.

Pero el papel que desempeñan los HIF en la leucemia y el linfoma se ha estudiado menos. En trabajos recientes había quedado demostrado que en ciertos tipos de leucemia, la subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A) está sobrerregulada, y que podría modular determinados procesos neoangiogénicos. En el linfoma y la leucemia mieloide aguda, la HIF1A se sobreexpresa en las células madre de la leucemia, regulando su mantenimiento.

Por otra parte, en los pacientes con leucemia de médula ósea se detectan a menudo concentraciones elevadas de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) proangiogénico. Los socios del proyecto «Role of angiogenesis in leukemia» (LEUKEMIA AND VEGF) estudiaron detalladamente las interacciones entre la activación del factor de transcripción HIF1A, la sobreexpresión del VEGF y la neoangiogénesis en la médula ósea en casos de leucemia.

Los investigadores descubrieron que la proteína de fusión oncogénica de la leucemia promielocítica aguda (APL) actúa como coactivador transcripcional del HIF, lo que conduce a la sobrerregulación de los genes dependientes del HIF. El análisis in silico de datos de expresión génica procedentes de pacientes con APL confirmó que la activación de las vías dependientes del HIF está relacionada con la fisiopatología de la APL.

Los experimentos con modelos celulares pusieron de manifiesto que la HIF1A induce la migración celular, regula al alza el VEGF, promueve la neoangiogénesis y modula el mantenimiento de células leucémicas formadoras de colonias. Los experimentos en un modelo de ratón confirmaron que la inhibición de la HIF1A frena el avance de la leucemia inhibiendo la migración celular, la neoangiogénesis y la formación de colonias.

Los miembros del consorcio emplearon en sus investigaciones inhibidores de HIF que se utilizan actualmente en ensayos clínicos sobre tumores sólidos. Los resultados del proyecto se pueden aplicar inmediatamente a los tratamientos de pacientes con leucemia.

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