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Untersuchung der Tuberkulose beim Zebrafisch

Ein Verständnis, welche Wirtsgene eine Rolle bei Anfälligkeit und Resistenz gegen mykobakterielle Infektionen spielen, ist wesentlich für die Entwicklung neuer Therapien. In einem europäischen Projekt wurde der Zebrafisch als Modell zur Durchführung dieser Studien und Identifizierung der Targets der Wirtszelle als Surrogat für Antibiotika-Behandlungsschemen verwendet.
Untersuchung der Tuberkulose beim Zebrafisch
Fast ein Drittel der Weltbevölkerung ist von Tuberkulose (TB) betroffen, die epidemische Ausmaße annimmt. Das vermehrte Auftreten mehrfachresistenter (MDR) Stämme von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) erfordert die Entwicklung neuer Behandlungsschemen.

Mycobacterium marinum (Mm) ist ein Pathogen des Zebrafischs, es verursacht ähnliche Granulome wie sein naher Verwandter Mtb. Das EU-finanzierte "TB host genes" (TB HOST GENES) Projekt verwendete den Zebrafisch als Modell zum Studium der Tuberkulose. Die Forscher verwendeten fluoreszierende Bakterien, um die transparenten Zebrafischembryonen zu infizieren und überwachten die Infektion und Granulombildung in Echtzeit.

In früheren Arbeiten hatten die Wissenschaftler makrophagenspezifische und infektionsinduzierbare Wirtsgene identifiziert, die als Ausgangspunkt für die TB HOST GENES-Studie dienten. Um die Rolle dieser Kandidatengene zu untersuchen, regulierten die Forscher ihre Expression mithilfe von Antisense-Oligonukleotiden, sog. Morpholinos herunter. Beim Zebrafisch ermöglichte die Injektion von Morpholinos die vollständige Ausschaltung der Wirtsgen-Expression zur Bildung eines bestimmten Phänotyps.

Es wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die sich auf die Mm-Infektion durch eine Änderung der angeborenen Immunantwort gegen das Pathogen auswirken. Die Arbeit konzentrierte sich hauptsächlich auf zwei Gene, die in Makrophagen, dem hauptsächlich von einer Mm-Infektion betroffenen Zelltyp, exprimiert werden. Die Ergebnisse zeigten, dass eines dieser Gene an der Phagozytose von Mm-Bakterien beteiligt war und das zweite direkt im Zusammenhang mit dem Töten von Bakterien stand. Ein Ausschalten dieser Gene stand in direktem Zusammenhang mit einer verstärkten Entzündung.

Das TB HOST GENES-Projekt zeigte, dass sich das Zebrafischembryo-Modell zur Identifizierung der Faktoren eignet, die sich auf das Wachstum der Mykobakterien in den ersten Stadien einer Tuberkuloseinfektion auswirken. Die Bestimmung der Mechanismen, die eine Rolle bei der Granulombildung spielen, kann zur Entwicklung neuer Präventionsmöglichkeiten oder therapeutischer Strategien für TB führen.

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