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Papel de la caspasa-11 en la respuesta inmunitaria y las enfermedades autoinmunes

Cuando se produce una infección, las células presentadoras de antígenos, es decir, los macrófagos y las células dendríticas (CD), secretan citoquinas proinflamatorias que provocan respuestas inmunitarias contra las amenazas microbianas. Para comprender los factores que conducen al desarrollo de las enfermedades autoinmunes resulta imprescindible entender cómo funciona la respuesta inmunitaria innata.
Papel de la caspasa-11 en la respuesta inmunitaria y las enfermedades autoinmunes
Durante la infección, las células del sistema inmunitario innato producen citoquinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1 beta y la IL-18. Gracias a la cisteína proteasa denominada caspasa-1, estas citoquinas se escinden para dar lugar a moléculas biológicamente activas. Esta «maduración» se lleva a cabo en grandes complejos proteicos conocidos como inflamosomas, y en ella participan unas proteínas que contienen el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) y que pertenecen a la familia de proteínas de los receptores de reconocimiento intracelular de componentes bacterianos.

Determinadas variaciones genéticas en las proteínas NOD están correlacionadas con trastornos autoinflamatorios y una mayor susceptibilidad a contraer infecciones microbianas. Pero hasta ahora se sabía muy poco acerca de los mecanismos moleculares de activación de las citoquinas en los inflamasomas y sobre el papel que desempeña la caspasa-11 en la maduración de las mismas.

Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea INFLAMMACT se propusieron aclarar la función de la caspasa en la inmunidad innata utilizando un modelo de ratón con el gen de la caspasa-11 inactivado (ratón «knockout» o KO). De este modo los investigadores pudieron analizar la expresión de citoquinas en los macrófagos, su activación en los inflamasomas y su capacidad para desencadenar respuestas inmunitarias contra diversos patógenos.

Tras exponer estas células a factores desencadenantes como el ATP, la salmonella o el ADN bicatenario (dsADN), los investigadores llegaron a la conclusión de que la caspasa-11 no era indispensable para la secreción de citoquinas y su activación en los inflamasomas. Sin embargo, descubrieron que sí lo era a la hora de desencadenar la respuesta inmunitaria contra enterobacterias tales como Escherichia coli o Citrobacter rodentium, así como en las infecciones mediadas por lipopolisacáridos (LPS). La identificación de sustratos putativos de la caspasa-11 permitirá a los científicos determinar su papel en la inflamación y la infección.

En conjunto, los resultados de INFLAMMACT aportan nuevos conocimientos sobre la función de la caspasa-11 en la inflamación y la respuesta inmunitaria innata. Esta información podría abrir el camino hacia nuevas estrategias terapéuticas contra las enfermedades autoinmunes.

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