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FP7

EUROSPIN — Risultato in breve

Project ID: 241498
Finanziato nell'ambito di: FP7-HEALTH
Paese: Germania

Diagnosi e trattamento delle sinaptopatie

Molti disordini neurologici e psichiatrici possono essere considerati delle sinaptopatie, cioè malattie dovute a disturbi delle sinapsi, le giunzioni attraverso le quali i neuroni comunicano tra loro. Tra questi disturbi vi sono epilessia, schizofrenia, disordini neurodegenerativi, autismo e depressione.
Diagnosi e trattamento delle sinaptopatie
Le mutazioni della codifica genetica delle proteine sinaptiche contribuiscono a provocare i disordini neurologici e psichiatrici, tuttavia non vi sono ancora conoscenze complete sui processi molecolari che portano a queste malattie. Il progetto EUROSPIN (“European consortium on synaptic protein networks in neurological and psychiatric diseases”), finanziato dall’UE, ha cercato di colmare le lacune sui meccanismi che portano alle sinaptopatie.

Il team ha adottato un approccio multilivello basato sulla biologia dei sistemi per scoprire i meccanismi che legano le mutazioni della codifica genetica delle proteine sinaptiche all’insorgenza di disordini neurologici e/o psichiatrici. Questo tipo di approccio si basa su un gran numero di discipline e tecniche, che vanno dalla biochimica agli studi comportamentali. Chiarendo le cause di queste malattie, il consorzio ha raccolto nuove indicazioni per strumenti diagnostici e terapie per le sinaptopatie.

Gli scienziati hanno completato uno screening su larga scala delle interazioni tra proteine (Protein-protein Interaction, PPI) di 1 340 proteine sinaptiche, generando le reti PPI di 7 677 interazioni. Hanno inoltre creato linee di ratti che esprimono proteine sinaptiche con TAP-tag (Tandem affinity purification) per varie applicazioni, come la purificazione delle proteine e lo screening dei substrati. La pipeline di produzione degli anticorpi ha reso possibili gli studi sull’espressione delle proteine e sulla loro localizzazione. L’uso combinato di questi strumenti è molto utile per analizzare i complessi proteici sinaptici e i cambiamenti aberranti delle PPI nei modelli di malattia.

Il team ha utilizzato diciotto linee di ratti convalidate rappresentanti le differenti sinaptopatie (ad es. il ratto SNAP-25 knockout KO per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ADHD) per analizzare la trasmissione sinaptica, la plasticità e il comportamento. Sulle cellule, inoltre, sono stati condotti studi biologici ed elettrofisiologici in relazione alle proteine sinaptiche rilevanti per la patologie, come SNAP25, Munc18-1 e NLGN-2.

Tra i risultati principali vi è la scoperta che i farmaci antiepilettici potrebbero essere utili anche per il trattamento dell’ADHD. Grazie ad analisi comportamentali, il team ha caratterizzato i circuiti neuronali durante il condizionamento da paura, per valutare la plasticità e l’apprendimento nei modelli di ratti. Un risultato interessante mostra che i ratti NLGN-2 KO non sono stati in grado di provare paura in risposta a determinati stimoli, a causa della ridotta trasmissione sinaptica inibitoria nell’amigdala.

Gli studi hanno rivelato che la schizofrenia è provocata non da un gene unico ma da un sottoinsieme di 1 026 geni sinaptici che colpiscono la trasduzione del segnale, l’eccitabilità sinaptica, l’adesione cellulare e la segnalazione trans-sinaptica. Sono state sintetizzate piccole molecole che hanno influito sull’aggregazione dei peptidi beta-amiloidi normalmente presenti nella malattia di Alzheimer, con prospettive interessanti dal punto di vista terapeutico.

I risultati ottenuti dal progetto potrebbero portare alla sintesi di piccole molecole per il trattamento efficace delle sinaptopatie e il ripristino di una funzionalità normale. Oltre a conferire un posizionamento di grande prestigio all’UE nel settore biomedico, le scoperte del team consentiranno di migliorare la qualità della vita dei pazienti, riducendo il carico socioeconomico provocato da queste patologie.

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Keywords

Sinaptopatie, neurologico, psichiatrico, sinapsi, reti proteiche sinaptiche