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Epigenetische Neuprogrammierung während der Entwicklung

Es wird davon ausgegangen, dass sich das Identifizieren der molekularen Determinanten, die während der Entwicklung an der epigenetischen Umbildung beteiligt sind, auf die neue Technologie der induzierten pluripotenten Stammzellen (induced pluripotent stem cell, iPS) auswirkt. Aufgrund der positiven Aussicht von iPS-Zellen bei der Behandlung von Krankheiten, haben die Studienergebnisse des Projekts "REPROGRAMMING" zum Prozess der DNA-Demethylierung wichtige medizinische Implikationen.
Epigenetische Neuprogrammierung während der Entwicklung
Entscheidungen zum Zellschicksal und zur Differenzierung während der Entwicklung werden durch strikt regulierte Ereignisse der Genexpression festgelegt. Gene wiederum werden über die Chromatin-Remodellierung und DNA-Modifikation ein- und ausgeschaltet.

Das EU-finanzierte Projekt REPROGRAMMING hat daran gearbeitet, die molekularen Mechanismen zu erklären, die an der genomweiten DNA-Demethylierung in der Mäusezygote direkt nach der Fertilisierung beteiligt sind. Obwohl die Kinetik dieses Prozesses während der Entwicklung ausführlich dokumentiert ist, sind die anfänglichen Prozesse, die mit dem Entfernen von DNA-Methylierungsmarkierungen assoziiert sind, ein Rätsel.

Hierzu haben die Wissenschaftler die epigenetische Neuprogrammierung untersucht, indem sie sich auf die vor Kurzem entdeckten TET-Proteine (Ten-eleven translocation) konzentriert. Diese entfernen die Methylierung der DNA an Stellen, die als CpG-Inseln bekannt sind, indem sie das methylierte Cytosin (5mC) in Hydroxymethylcytosin (5hmC) umwandeln. Letztere sollen eine Rolle in der epigenetischen Neuprogrammierung während der Entwicklung des Mausembryos spielen.

Die Forscher haben unter Verwendung von Fluoreszenz-Bildgebung in vivo das Verschwinden der 5mC- und 5hmC-Bildung in der neu gebildeten Zygote verfolgt. Ihre Beobachtungen haben keine direkte und sofortige Umwandlung von 5mC in 5hmC gezeigt, was möglicherweise impliziert, dass die 5hmC- und die DNA-Demethylierung getrennte Ereignisse sind. Weitere Experimente in vitro haben diese Schlussfolgerungen validiert und zusätzlich gezeigt, dass die Aktivierung der DNA-Reparaturmechanismen in der Zygote unabhängig vom 5hmC-Vorkommen ist.

Mit Hilfe der Flüssigkeitschromatographie und der Massenspektrometrie waren die Wissenschaftler in der Lage, eine Reduzierung der Konzentrationen von 5mC in Urkeimzellen (Primordial Germ Cells, PGCs) genau zu erkennen. Diese Zellen bilden letztlich die zukünftigen Gameten des Embryos. Dies hat die Implikation bestätigt, dass die DNA-Demethylierung ein Prozess für das Generieren eines neuen DNA-Methylierungsprofils gemäß der PGC-Funktion ist.

Insgesamt stellen die Ergebnisse der Studie "REPROGRAMMING" wichtige Einblicke in die Mechanismen zur Verfügung, welche die DNA-Demethylierung früh in der Entwicklung und in PGCs fördern. Die generierten Informationen stehen bereit, um über die iPS-Zelltechnologie die Effizienz der Manipulation des Zellschicksals in vitro zu verbessern und Anwendungen in der regenerativen Medizin zu finden.

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