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Histondemethylasen als Zielstrukturen in der Krebstherapie

Krebs ist bei Menschen zwischen 45 und 64 Jahren die häufigste Todesursache und macht 25 % aller Todesfälle in der EU aus, was den Bedarf nach neuen und gezielteren Therapien verdeutlicht.
Histondemethylasen als Zielstrukturen in der Krebstherapie
Neuere Studien zeigten, dass es möglich ist, mittels chemischer Modifikation von DNA und Histonen (Proteinen, die die Faltung und Organisation der DNA zu so genannten Nukleosomen übernehmen) die Genexpression zu aktivieren oder zu unterdrücken. Enzyme, die die Histonmodifikation regulieren, sind daher potenzielle Zielstrukturen in der gerichteten Krebstherapie. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt 'A chemical genetics approach towards cancer therapy targeting histone demethylases' (HISTONE DEMETHYLASES) sollte bestimmte Enzyme validieren, insbesondere Histondemethylasen (HD), die Methylgruppen von Histonen entfernen und damit als therapeutische Zielstrukturen in Frage kommen.

Identifiziert wurden inhibitorische zyklische Peptide, die hochselektiv für HD sind und die so genannte H3K36me3-Histonmarkierung entfernen, eine Modifikation, die mit der Aktivierung von Genen assoziiert wird. Wie diese hervorragende Selektivität eines der Inhibitoren zustande kommt, wurde mittels HD-Kokristallisation ermittelt. Modifikationen der Lipophilität und Erhöhung der Stabilität ergaben zyklische Peptide, die sowohl zelluläre als auch nukleäre Membranen durchdringen können.

In einem letzten Schritt wurde der Effekt der HD-Inhibition in Zellen im Zusammenhang mit der Proliferationsrate verschiedener Krebszelllinien untersucht. Alle Zellen, die mit den Peptiden behandelt wurden, zeigten eine reduzierte Wachstumsrate, was nahe legt, dass die Histon-H3K36-Demethylierung das normale Zellwachstum stark beeinflusst. Durch Einfärben von Zellkernen konnte beobachtet werden, dass die Zellen in einer Phase des Zellzyklus fixiert wurden, was auch mit der wichtigen Rolle von HD bei der Regulierung der Genexpression korreliert.

Im Rahmen des Projekts wurden wirksame und selektive Inhibitoren für eine spezifische Untergruppe von HD entdeckt. Ersten Ergebnissen aus zellbasierten Assays zufolge eignen sich HD somit als Zielstrukturen für die Krebstherapie, da sie das Zellwachstum hemmen. Insgesamt trägt die Studie damit zur Entwicklung einer neuen therapeutischen Strategie bei, von denen auch Patienten außerhalb der EU profitieren könnten.

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Fachgebiete

Scientific Research
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