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Les histones déméthylases, une cible contre le cancer

Le cancer est la cause principale de décès chez les personnes âgées de 45 à 64 ans, il est aussi responsable de près du quart des décès dans l'Union européenne. La demande pour de nouvelles thérapies ciblées est donc très forte.
Les histones déméthylases, une cible contre le cancer
Des études récentes ont montré que certaines modifications chimiques de l'ADN ou des histones (ces protéines qui protègent et ordonnent les brins d'ADN en structures appelées nucléosomes) ont la capacité d'activer ou de réprimer l'expression génétique. Par conséquent, les enzymes qui régulent ces modifications représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour des traitements anticancéreux ciblés. Le projet HISTONE DEMETHYLASES («A chemical genetics approach towards cancer therapy targeting histone demethylases»), financé par l'UE, a justement été lancé afin de valider certains de ces enzymes. Les chercheurs veulent plus précisément valider comme cibles thérapeutiques potentielles, les histones déméthylases (HD) qui éliminent le groupement méthyl (-CH3) de certaines histones.

Ils ont réussi à identifier des peptides cycliques inhibiteurs hautement sélectifs d'histones déméthylases, capables d'enlever la marque H3K36me3HD associée à l'activation des gènes. Ils ont pu déterminer l'origine de la sélectivité exceptionnelle de l'un de ces inhibiteurs en réalisant une co-cristallisation de celui-ci avec une histone déméthylase. Les partenaires du projet ont montré que la modification de la lipophilicité et l'augmentation de la stabilité pouvaient générer des peptides cycliques susceptibles de traverser les membranes cellulaires et nucléaires.

Dans une dernière étape, ils ont testé l'impact d'une inhibition des histones déméthylases sur les cellules en mesurant la vitesse de prolifération de différentes lignées cellulaires cancéreuses. Toutes les cellules traitées par ces peptides montraient une réduction de leur taux de croissance, démontrant par ailleurs l'importance de la déméthylation de l'histone H3K36 pour la croissance cellulaire normale. Les techniques de coloration cellulaire suggèrent par ailleurs que les cellules restent bloquées dans une phase du cycle cellulaire, un résultat en accord avec le rôle joué par les histones déméthylases dans l'expression génétique.Pour conclure, on peut dire que les partenaires de ce projet ont découvert des inhibiteurs puissants et spécifiques d'une certaine sous-famille d'histones déméthylases. Des résultats préliminaires obtenus sur essais cellulaires montrent que ces histones déméthylases pourraient bien constituer des cibles valides dans une stratégie thérapeutique car leur inhibition entraîne l'arrêt de la croissance cellulaire. Au total, cette étude pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies anticancéreuses qui profiteront à tous les patients qu'ils soient européens ou d'ailleurs.

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