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Gli istoni demetilasi come bersaglio della terapia oncologica

Il cancro è la principale causa di morte tra le persone tra 45 e 64 anni ed è responsabile del 25 % di tutti i decessi nell'UE. Risulta pressante l'esigenza di una terapia anticancro nuova e mirata.
Gli istoni demetilasi come bersaglio della terapia oncologica
Alcuni studi recenti hanno rivelato che modifiche chimiche al DNA e istoni (proteine che aggregano e ordinano il DNA in strutture denominate nucleosomi) hanno potenzialità di attivare o reprimere i geni. Pertanto, gli enzimi che regolano le modificazioni di istoni sono bersagli potenziali per terapie oncologie mirate. Per validare determinati enzimi, è stato avviato il progetto HISTONE DEMETHYLASES ("A chemical genetics approach towards cancer therapy targeting histone demethylases"), finanziato dall'UE. Più specificamente, i ricercatori valideranno istoni demetilasi (HD), che rimuovono gruppi metilici da istoni, quali potenziali bersagli di terapie oncologiche.

Gli scienziati sono riusciti a identificare peptidi ciclici inibitori molto selettivi riguardo agli HD che possono rimuovere il cosiddetto marcatore di istone H3K36me3, la cui modificazione è associata all'attivazione di geni. Sono riusciti a chiarire l'origine di questa selettività senza precedenti di un unico inibitore tramite co-cristallizzazione con l'HD. È stato scoperto che modifiche di lipofilicità e un aumento nella stabilità possono produrre peptidi ciclici che attraversano effettivamente sia le membrane cellulari che nucleari.

In una fase finale, è stato esplorato l'effetto dell'inibizione di HD attraverso la misurazione della velocità di proliferazione di diverse linee cellulari cancerose. Tutte le cellule trattate con i peptidi hanno evidenziato un tasso di crescita ridotto, a conferma dell'importanza della demetilazione dell'istone H3K36 per una normale crescita cellulare. Grazie alla colorazione di nuclei di cellule è emerso che le cellule erano bloccate in un'unica fase del ciclo cellulare, in linea con il ruolo importante degli HD nella regolazione dell'espressione genica.

In conclusione, il progetto ha scoperto inibitori potenti e selettivi per una specifica sottofamiglia di HD. I risultati iniziali in analisi basate su cellule hanno suggerito che gli HD potrebbero essere bersagli validi per la terapia oncologica, poiché è stata inibita la crescita delle cellule. Nel complesso, lo studio potrebbe condurre a una nuova terapia contro il cancro, da cui trarrebbero grandi benefici i pazienti nell'UE e di tutto il mondo.

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