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Ein neuartiger Mechanismus der zellulären Seneszenz

Zelluläre Seneszenz ist ein intrinsischer Tumor-unterdrückender Mechanismus, der das Fortschreiten von Krebsvorstufen beim Menschen bremst. Die jüngste Entdeckung einer neuen Art der zellulären Seneszenz eröffnet Möglichkeiten für einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Krebs.
Ein neuartiger Mechanismus der zellulären Seneszenz
Zelluläre Seneszenz wird als Phänomen des irreversiblen Zellwachstumsstopps beschrieben und kann durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden. Insgesamt gesehen begrenzen diese Mechanismen übermäßige oder anomale Zellproliferation, sodass der Zustand der Seneszenz vor der Entstehung von Krebs schützt.

Das primäre Ziel des von der EU finanzierten Projekts ''Pro-senescence' therapy in pediatric brain tumours' (SENESCENCE THERAPY) bestand darin, einen neuen Typ der zellulären Seneszenz zu untersuchen. Kürzlich entdeckten Forsche eine Art der zellulären Seneszenzreaktion auf den Verlust der Tumor-unterdrückenden Phosphatasae PTEN (Phosphatase und Angiotensin-Homolog, PTEN). Mutationen dieses Gens stellen ein Schritt bei der Entwicklung von vielen Krebsarten dar.

Eine geringfügige Senkung der PTEN-Spiegel fördert die Entstehung und Entwicklung von Tumoren. Jedoch haben neue Studien gezeigt, dass eine vollständige Inaktivierung von PTEN die Seneszenz auch ohne Hyper-Replikation und DNA-Schadensantwort vorantreibt. Die Forscher nannten diese neuartige Seneszenzreaktion durch den Verlust von PTEN induzierte zelluläre Seneszenz (PTEN-loss–induced cellular senescence, PICS).

Die Forscher wiesen nach, dass PICS von der funktionellen Aktivität der mTOR-vermittelten (mammalian target of rapamycin, mTOR) p53-Translation abhängig ist. Daher fördert der Verlust des Tumor-Suppressors p53 die Seneszenzevasion, Tumorinvasion und Krebsentwicklung. In einem Prostatakrebs-Xenotransplantat-Modell, förderte die pharmakologische Hemmung von PTEN die Seneszenz und den Tumorwachstumsstillstand in vivo.

Medulloblastom und Neuroblastom sind zwei häufig auftretende pädiatrische Intra- und Extra-Hirntumoren. Üblicherweise werden diese Tumoren mit Veränderung der Proto-Onkogene c-myc und N-myc in Verbindung gebracht. Allerdings behalten sie einen normalen PTEN- und p53-Status. Daher stellen sie ein ideales Modellsystem dar, um die Wirksamkeit neuer Pro-Seneszenz-Präparate entweder allein oder in Kombination zu testen.

Das primäre Ziel für den nächsten Schritt in diesem Projekt ist es, die Wirksamkeit der neuen PTEN-Hemmer in diesem Modellsystem zu demonstrieren. Daher verfügt dieses Projekt über das Potenzial, zusätzliche therapeutische Möglichkeiten für die Heilung dieser häufigen pädiatrischen Tumoren zu liefern.

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