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Entrevista

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Una gota de sangre para obtener un océano de información

Predecir la respuesta de los pacientes a un tratamiento puede resultar una tarea harto compleja, especialmente si nos movemos en el ámbito de la medicina personalizada. Para superar este escollo, el proyecto CHEMOS ha desarrollado un nuevo método con el que analizar la respuesta a los fármacos de miles de células individuales procedentes de pequeñas muestras de sangre.

Salud

Un novedoso método denominado farmacoscopia combina la microscopia y el análisis de imágenes unicelulares automáticos para ofrecer datos de más de veinte millones de células. Gracias al proyecto I-FIVE, que desarrolló su labor desde el año 2010 hasta 2015, este método se usó para investigar fármacos antivirales o inmunomoduladores novedosos. Además, el equipo del proyecto demostró que este método podía ayudar a los hematoncólogos a prescribir tratamientos en el ámbito de la praxis clínica, sirviéndose de la mielofibrosis primaria y el linfoma como afecciones modelo. A través del proyecto (Chemical Haematology: breaking resistance of haematological malignancies through personalised drug trials), el Dr. y profesor Giulio Superti-Furga y su equipo se propusieron facilitar la comercialización de su método de análisis. Concretamente, buscaban obtener datos clínicos mediante ensayos retrospectivos y servirse de los resultados para atraer a posibles inversores. El profesor Superti-Furga accedió a comentar los resultados del proyecto antes de que tocara a su fin. ¿Por qué la medicina personalizada no ha podido cumplir con las expectativas en lo que respecta al cáncer sanguíneo hasta la fecha? En lo que concierne a los distintos tipos de cáncer de la sangre y sólidos, la medicina personalizada se sustenta en tecnologías de detección funcionales centradas en las respuestas más características a los fármacos. Esta generalización no diferencia los efectos buscados, aunque nosotros creemos que esta diferenciación resulta de gran importancia para predecir la respuesta de los pacientes. Además, ensayos funcionales anteriores medían la citotoxicidad temprana y tardía empleando parámetros como los niveles generales de ATP, los cuales no ofrecían suficiente consistencia en sus resultados como como para incorporarlos a la praxis clínica diaria. Sin embargo, por encima de todo esto está el hecho de que se necesiten ingentes cantidades de material para superar los umbrales mínimos de detección, a lo que hay que sumar que diversas pruebas como la citometría de flujo automática plantean una dificultad añadida dado que requieren un componente manual. Como es obvio, estos ensayos funcionales han allanado el camino para nuestra investigación, pero el trabajo en torno a estos métodos se centró en la estratificación de pacientes, la caracterización ex vivo de perfiles de respuesta, el descubrimiento de fármacos y la identificación de mecanismos de acción. Estos procesos aún deben extrapolarse a la rutina clínica. Otro problema radica en que la genética —que ha marcado la senda para el tratamiento personalizado de tumores sólidos— podría resultar más difícil de aplicar en neoplasias hematológicas malignas debido a la diversidad de la evolución clonal durante el desarrollo y el tratamiento de estos tipos de cáncer. Nuestro trabajo combina muy bien con la genética, bien sean métodos específicos o más generales, lo que debería reportar información sobre los mecanismos y nuevas vías objetivo. ¿Cómo remedia su método de evaluación estos problemas? Creemos que diferenciar los efectos de los fármacos sobre células sanas y cancerosas —una opción que se pierde en los ensayos anteriores al generalizar los resultados— resulta clave para predecir la respuesta. Es por esto que en nuestro programa empleamos microscopia de alto contenido a la hora de determinar —con resolución monocelular— los efectos de los fármacos en cada célula. En la mayoría de los casos, estos efectos implican la muerte celular a causa de la desintegración del núcleo de cada célula analizada mediante imágenes de microscopia. Los fenotipos de células cancerosas se pueden separar de los de las células sanas utilizando anticuerpos fluorescentes contra marcadores diagnósticos, tal y como lo haría un patólogo. Al efectuar esta prueba de manera automática, a resolución monocelular y a gran escala, cada célula supone un ensayo. Esto nos permite registrar una respuesta celular diferencial e identificar los fármacos concretos que acaban con las células cancerosas sin dañar las células sanas. Dicho proceso permite analizar miles de células por cada fármaco, y cientos de miles de fármacos por cada muestra de pacientes. Todo esto se materializa en un método de medición muy fiable con un enorme valor estadístico y que requiere poca intervención humana dado que se puede automatizar completamente y la cantidad de material necesario es mínima. Las imágenes también ostentan una gran relevancia dado que proporcionan una ingente cantidad de datos para analizar. ¿Cuál es el proceso en concreto? Cada uno de los 384 pocillos de las placas que se emplean en los análisis se recubre con un fármaco. Las células de los pacientes se disponen en las placas, se crea una monocapa con las mismas y se observan con un microscopio confocal automático. De esta forma se generan alrededor de 2 000 imágenes por cada placa de 384 pocillos, lo que supone obtener información relativa a un total de 20 millones de células. Posteriormente, las imágenes pasan por un proceso de análisis en el que se detectan características interesantes. ¿Qué hace que los resultados del proyecto sean tan innovadores? Hemos ideado una solución en la que una placa con 384 pocillos no implica realizar sendas pruebas, sino que brinda información de aproximadamente 20 millones de células. A nuestro entender, esto supone el comienzo de una era de los «datos masivos» en el campo de la medicina, y podríamos estar arañando sólo la superficie en lo que respecta a qué datos contienen estas imágenes y qué parte de los mismos puede emplearse. Se trata de un hallazgo de gran magnitud. Desde una perspectiva conceptual, hemos descubierto que en torno a un 10 % de los tratamientos que se prescriben habitualmente tienen la capacidad de modular el sistema inmunitario. ¿Qué enfermedades pueden atacarse con este método y cómo? Nos hemos centrado en las neoplasias hematológicas malignas debido a la facilidad para extraer muestras de pacientes durante las visitas regulares —gran parte de las muestras recogidas corresponden a patologías comunes—. Asimismo, hemos empezado a enfocarnos en enfermedades de otra clase, como los trastornos autoinflamatorios, comenzando por la artritis reumatoide, aunque con las miras puestas en otros tipos de programas de medicina personalizada. ¿Cuál ha sido la acogida hasta ahora por parte de los posibles inversores? Muy positiva, tanto por parte de los inversores estratégicos y pertenecientes al sector empresarial como por parte de programas auspiciados por el gobierno aquí en Austria. ¿Cómo piensan comercializar los resultados de CHEMOS? Hemos encontrado una compañía en Viena, Allcyte, que se ocupará de comercializar esta tecnología. CHEMOS Financiado con arreglo a H2020-ERC. Página del proyecto en CORDIS

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Austria