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Ätiologie der Aggression enthüllt – bald neue Behandlungsmethoden

Die biologische Grundlage von Aggression ist ein viel diskutiertes Thema, aber unser Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist noch immer sehr begrenzt. Das Projekt AGGRESSOTYPE wollte diese Wissenslücke füllen, um Aggression besser vorhersagen zu können und schließlich auch neue Behandlungsmethoden zu finden.
Ätiologie der Aggression enthüllt – bald neue Behandlungsmethoden
Mit dem Aufstieg der menschlichen Zivilisation ist die Aggression – ein Verhalten, das alle Tiere auf der Jagd oder bei der Verteidigung zeigen – eine Verhaltensstörung geworden, die zu Unangepasstheit, sozialer Beeinträchtigung oder Verbrechen führen kann. Die tatsächliche Frage, die sich den Psychiatern nun aber stellt, hat zwei Aspekte: Welchen Einfluss haben unsere Gene auf die Neigung eines Patienten zu unangepasstem aggressivem Verhalten und wie kann ein besseres Verständnis ihrer Ursachen, also ihrer Ätiologie, für eine bessere Vorhersage und Behandlung genutzt werden?

Die geförderten Arbeiten im auf fünf Jahre angelegten Projekt AGGRESSOTYPE („Aggression subtyping for improved insight and treatment innovation in psychiatric disorders“), das im Oktober 2018 ausläuft, helfen dabei, diese Fragen zu beantworten. Barbara Franke, Professorin für Molekulare Psychiatrie am Medizinischen Zentrum der Radboud University und Projektkoordinatorin, spricht über die bisherigen Ergebnisse.

Es gibt bereits einige Behandlungsmethoden für Patienten mit ADHS oder einer Verhaltensstörung. Halten Sie diese Methoden für völlig unwirksam?

Bisher sind die Behandlungsmöglichkeiten äußerst begrenzt: es gibt Verhaltenstraining und ein paar Psychopharmaka, die, obwohl sie als gängige Mittel eingesetzt werden, häufig nur unzureichend wirken. Unserer Meinung nach liegt das daran, dass die biologischen Mechanismen, die der Aggression zugrunde liegen, nicht ausreichend bekannt sind.

Wie wollen Sie dieses Problem lösen?

Die Ätiologie von Aggression ist höchst heterogen: da sie in der Evolution für das Überleben so viele verschiedene Rollen gespielt hat, gibt es verschiedene Wege zur Aggression. Bei AGGRESSOTYPE sind wir von Informationen aus der Tierforschung ausgegangen, um Unterkategorien von aggressivem Verhalten zu erstellen. Wir haben herausgefunden, dass sich zwei verschiedene Typen unangepassten aggressiven Verhaltens unterscheiden lassen: zum einen impulsive, reaktive Aggression, bei der eine Person bei gefühlten Bedrohungen oder interner Frustration überreagiert, und zum anderen proaktive Aggression, bei der Aggression als Instrument eingesetzt wird, um ein Ziel zu erreichen. Man weiß, dass verschiedene Schaltkreise im Gehirn für diese verschiedenen Aggressionstypen verantwortlich sind. Zusätzlich haben wir noch Unterschiede im Einfluss der Gene auf die Aggressionssubtypen gefunden.

Erzählen Sie uns bitte mehr über den Forschungsprozess und Ihre Hauptergebnisse im Zusammenhang mit den Mechanismen hinter der Aggression.

Wir haben die der Aggression zugrunde liegenden Mechanismen auf verschiedenen Ebenen untersucht. Die ersten drei Ebenen waren: molekulargenetische Studien, um neue Gene ausfindig zu machen, die für Aggression verantwortlich sein könnten, und ihre Unterteilung nach Subtyp und Geschlecht; Bestimmung von Veränderungen in der Genregulation anhand von epigenetischen Untersuchungen und direkter Analyse der Genexpression; sowie Bestimmung von Veränderungen in Trägern genetischer Mutationen, die mit gesteigerter (impulsiver) Aggression zusammenhängen, anhand von Nervenzellen aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen). Wir haben auf all diesen Ebenen Veränderungen festgestellt, die mit Aggression und ihren Subtypen zusammenhängen. Im zuletzt genannten in-vitro Modellsystem konnten wir sogar Veränderungen in der Kommunikation zwischen Nervenzellen zeigen.

Zu den anderen untersuchten Ebenen gehörten: die Wirkung von Aggressionsgenen und Genen für Impulsivitätsstörungen auf das Gehirn (wir konnten winzige Veränderungen in der Gesamtgehirngröße feststellen, die teilweise mit Veränderungen in der Reifung von Verbindungen im Gehirn während der Frühentwicklung einhergingen); die Untersuchung von Aggressionsgenen bei Zebrafischen und Mäusen, anhand derer wir die zugrunde liegenden molekularen Signalwege identifizieren konnten; sowie Untersuchungen der Hirnschaltkreise, die an den reaktiven und proaktiven Formen von Aggression jeweils unterschiedlich beteiligt sind. Abschließend haben wir gefährdete Populationen untersucht. Bemerkenswert war vor allem die Erkenntnis, dass Personen, die für proaktive Aggression anfällig sind, oft auch in reaktive Aggression verfallen, wohingegen der reaktive Subtyp ohne proaktive Aggression vorkommt.

Was waren Ihrer Meinung nach die innovativsten Aspekte bei Ihrer Herangehensweise?

Bei unserer Arbeit gibt es mehrere neuartige und höchst interessante Aspekte. Für mich ist der wichtigste die starke Einbindung verschiedener Fachdisziplinen. Damit können zum Beispiel innerhalb eines einzigen Projekts Ergebnisse aus der molekularen Bestimmung in einen Test mit Tier- und Zellmodellsystemen übertragen werden. Daraus ergaben sich interessante Daten, wir haben zum Beispiel ein mögliches neues Aggressionsgen gefunden: RBFOX1. Aktuell untersuchen wir diesen Kandidaten genauer, auch mit Mäusen und Zebrafischen als Modell.

Das Projekt hat sich auch mit Behandlungsmethoden beschäftigt. Wie sind Sie bei der Suche nach möglichen Kandidaten vorgegangen?

Die Behandlung ist eine zweite und sehr wichtige Säule unseres Projekts. Wir wollten sowohl in der nicht-pharmakologischen als auch in der pharmakologischen Behandlung neue Wege finden.

Für erstere untersuchen wir, ob Biofeedback eine neue Option sein könnte, um die Verschärfung aggressiver Tendenzen zu verhindern. Wir bringen Kindern bei, beim Anschauen emotionaler Szenen ihre Hirnaktivität zu regulieren. Die Untersuchung läuft noch, aber die Pilotstudien sehen vielversprechend aus.

Für die pharmakologische Behandlung haben wir uns Methylphenidat angeschaut – das am häufigsten eingesetzte Medikament bei ADHS – und ob es zur Behandlung von aggressivem Verhalten bei jungen Gefängnisinsassen mit ADHS eingesetzt werden kann. Diese offene Studie war ein großer Erfolg und jetzt setzen wir mit einer randomisierten kontrollierten Studie nach. Außerdem ergreifen wir zahlreiche Maßnahmen, damit die Gefangenen, wenn nötig, angemessene diagnostische Leistungen und Medikamente bekommen. Wir haben angefangen, Experten für die psychische Gesundheit von Gefangenen auszubilden und wollen dieses Programm auf ganz Europa ausweiten. Bei vielen dieser Maßnahmen werden wir von europäischen ADHS-Patientenorganisationen unterstützt, vertreten durch „ADHD Europe“.

Als Innovation für die pharmakologische Behandlung haben wir zusammen mit dem KMU ViewPoint ein Mittel- und Hochdurchsatzscreening für junge Zebrafische entwickelt. Das ist kürzlich auf den Markt gekommen. Mit unserem automatisierten Screening haben wir mehrere vielversprechende Verbindungen identifiziert, die wir hochpräzise charakterisiert haben.

Sind weiterführende Arbeiten geplant?

Wir prüfen gerade weitere Möglichkeiten, um mehr Fördergelder für unsere Arbeit zu bekommen. Die Zusammenarbeit der Forscher aus AGGRESSOTYPE läuft seit über elf Jahren im Rahmen der International Multicenter Persistent ADHD Collaboration (IMpACT) und wird außerdem von einem ECNP Netzwerk („ADHD across the lifespan“) unterstützt.

Kürzlich wurde uns ein EU-Zuschuss genehmigt, um die Rolle von Ernährung und Mikrobiom bei impulsivem und aggressivem Verhalten zu untersuchen (Eat2beNICE unter Leitung von Dr. Alejandro Arias Vasquez). In diesem Rahmen können wir einige Aspekte unserer Arbeiten aus AGGRESSOTYPE weiterführen. Wichtig ist, dass wir auch eng mit den drei anderen EU-finanzierten Konsortien zu Aggression und Verhaltensstörung zusammenarbeiten, nämlich FemNAT-CD, MATRICS und ACTION, mit denen wir Workshops, Symposien und Konferenzen organisieren, aber auch Beiträge für Sonderbände verschiedener Fachzeitschriften schreiben.

Die biologische Erforschung von Aggression war lange ein vernachlässigtes Thema und es ist der Europäischen Kommission hoch anzurechnen, dass sie vier Projekte fördert, um an einem Thema zu arbeiten, das so einschneidende Auswirkungen auf die Gesellschaft hat. Wir hoffen, dass zukünftige Ausschreibungen der EU Möglichkeiten bieten, die in unserem Konsortium begonnenen Arbeiten in den nächsten Jahren fortzuführen.

Weitere Informationen:
Projektwebsite

Quelle: Interview im Research*eu Magazin, Ausgabe 76

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