Projektbeschreibung
Eine Plattform zur aktivitätsbasierten Proteinprofilierung für die Wirkstoffforschung
Die selbstverstärkende onkogene Proteingruppe LIN28/HMGA2/IGF2BP1 spielt bei vielen Krebsarten eine Rolle. Die aktivitätsbasierte Proteinprofilierung von reaktiven Cysteinresten konnte bereits effizient eingesetzt werden, um die Landschaft reaktiver Cysteine in einem bestimmten Phänotyp zu profilieren. Dadurch ist es wiederum möglich geworden, neue therapeutische Ziele zu entdecken und Ziele, die zuvor als nicht behandelbar galten, pharmakologisch zu modifizieren. Das EU-finanzierte Projekt ABPP-PROTDRUG wird den Einfluss der Proteingruppe LIN28/HMGA2/IGF2BP1 auf die zelluläre Landschaft von reaktiven Cysteinen mit Schwerpunkt auf Leber- und Eierstockkrebs charakterisieren. Mithilfe von chemischen Verfahren zur Cysteinmarkierung und Protein-Engineering verfolgt das Team das Hauptziel, Proteininteraktoren des onkogenen Dreiecks LIN28/HMGA2/IGF2BP1 durch kontaktvermittelte reaktive Therapeutika als Proteinwirkstoffe einzusetzen.
Ziel
Cancer remains one of the most prevalent diseases worldwide and new therapeutic targets are highly sought. The oncogenic triangle LIN28/HMGA2/IGF2BP1 is a self-promoting pro-tumorigenic group of proteins with relevant roles in many cancers that antagonize the let-7 family of miRNAs, which possess anti-tumorigenic roles.
Activity-based protein profiling applied to the measurement of cysteine reactivity profiles has been efficiently used to profile the landscape of ligandable cysteines in a given phenotype, which in turn has allowed the discovery of novel therapeutic targets in relevant disease phenotypes and the pharmacological modulation of targets previously described as undruggable.
Our approach will characterize the influence of the LIN28/HMGA2/IGF2BP1 proteins in the cellular landscape of ligandable cysteines, focusing on liver and ovarian cancer. Additional protein interacting partners to the oncogenic triangle will be identified and validated as novel anti-tumor targets. Variations in the probes used will allow the established methodology to be adapted to other entities like serine hydrolases, well known players in cancer and metastasis, or sulfenic acids, oxidized cysteines known to take part in redox control of the cellular environment.
Cysteine labeling chemistries and protein engineering will be used to weaponize LIN28/HMGA2/IGF2BP1 and their protein interactors against the oncogenic triangle as “protein drugs” via proximity-enabled reactive therapeutics, where reactive aminoacids are introduced in a native protein structure to allow a transient non-covalent interaction to be stabilized by formation of a permanent covalent bond. This approach is at the frontline of novel therapeutic methodologies and its application will restore the levels and function of let-7 miRNAs and their anti-tumor properties.
The outcome of this project will establish a powerful platform to weaponize transient non-covalent interactions as innovative therapeutic modulators.
Wissenschaftliches Gebiet
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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