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Endothelial immunosuppressive mystery genes for alternative immunotherapy: artificial intelligence-driven target discovery and lipid nanoparticle/RNA-based target validation

Projektbeschreibung

KI-gestützte Target-Ermittlung für die Immuntherapie bei der Krebsbekämpfung

Die Unterart der Endothelzellen mit immunomodulatorischen Gensignaturen (IMEC) ist wichtig für die Entwicklung alternativer Immuntherapien. Die Stilllegung der immunsuppressiven Gene in diesen Zellen eröffnet die Möglichkeit, die Wirksamkeit von Immuntherapien bei der Krebsbekämpfung zu erhöhen und Resistenzen zu überwinden. Ziel des EU-finanzierten Projekts MystIMEC ist es, 50 Targets in Endothelzellen zu validieren und 5 neue Targets für alternative Immuntherapien in IMEC zu patentieren. Das Team greift dabei auf ein zuvor entwickeltes KI-gestütztes Instrument, mit dem neue immunsuppressiven Funktionen für endotheliale Gene prognostiziert werden können, sowie eine proprietäre Technologie zurück, welche die effiziente Erzeugung Endothelzellen-spezifischer Knockout-Mäuse zur Validierung der neuen Targets ermöglicht.

Ziel

Compared to my previous Advanced ERC grants, this proposal is fundamentally different not only concerning its topic but also regarding its ambition to offer greater societal impact by coupling knowledge gain tighter to translation. It promises to obtain new insights in an understudied endothelial cell (EC) subtype with immunomodulatory gene signatures (coined “IMECs”), highly relevant for alternative immunotherapy development. Indeed, silencing immunosuppressive genes in IMECs offers unprece-dented opportunities to improve the efficacy of and to overcome the resistance to current anti-cancer immunotherapy, to which the immunosuppressive tumor endothelium contributes. To identify previously unknown/unmined (“virgin”) drug targets, we also focus on “mystery” genes, lacking func-tional annotation / PubMed reports (comprising 30% of the human coding genome). We developed: (i) an innovative artificial intelligence (AI)-based tool (SCMYSTERYDENTIFIER) to predict new immunosuppres-sive functions for endothelial “mystery” genes; and (ii) a revolutionizing (“REVOLT”) technology (based on injecting EC-selective lipid nanoparticles containing sgRNA in mice expressing Cas9 selectively in ECs) to generate EC-specific knockout mice rapidly (days)/inexpensively (300€/mouse) at an unprece-dented scale in order to validate these targets. Demystifying the mystery genome offers formidable opportunities for knowledge gain and therapy development. We will validate 50 new EC targets and aspire to identify and patent 5 previously unknown targets for alternative IMEC-based immunotherapy. The SCMYSTERYDENTIFIER tool can be made generic to discover any type of function for mystery genes in any cell type, while the REVOLT technology promises to revolutionize the pace of genetic research in the vascular biology field, offering formidable impact for the research community in academia and pharma.

Programm/Programme

Gastgebende Einrichtung

VIB VZW
Netto-EU-Beitrag
€ 3 498 426,00
Adresse
SUZANNE TASSIERSTRAAT 1
9052 ZWIJNAARDE - GENT
Belgien

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Region
Vlaams Gewest Prov. Oost-Vlaanderen Arr. Gent
Aktivitätstyp
Research Organisations
Links
Gesamtkosten
€ 3 498 426,00

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