Opis projektu
Sygnalizacja PI3K w guzach pozbawionych tlenu i substancji odżywczych
Sygnalizacja kinazy PI3K reguluje wiele funkcji komórkowych. Aktywacja tego szlaku jest powiązana z onkogenezą z uwagi na aktywację mutacji genu PIK3CA lub dezaktywację supresora nowotworu, PTEN, który utrudnia sygnalizację PI3K. Guzy lite są najczęściej niedotlenione i pozbawione składników odżywczych, dlatego też badania przeprowadzone nad sygnalizacją PI3K nie odzwierciedlały jak dotąd takich właściwości tkanek powiązanych z nowotworem. Mając to na uwadze, twórcy finansowanego ze środków UE projektu Oncogenic Pi3-kinase zamierzają wyjaśnić działanie biologiczne PI3K w przypadku nowotworu. Badacze chcą odkryć mechanizmy sygnałowe onkogenicznego PIK3CA we właściwych dla nowotworu warunkach długotrwałego pozbawienia składników odżywczych lub hipoksji. Co więcej, naukowcy mają zamiar wyjaśnić mechanizm śmierci komórkowej powodowanej przez innowacyjne modulatory PI3K, które zabijają zmutowane przez PIK3CA komórki nowotworowe w warunkach hipoksji.
Cel
PI 3-kinase (PI3K) signalling regulates multiple cell functions and is one of the most frequently genetically-activated pathways in cancer. This is mainly due to activating mutations in PIK3CA (the gene encoding the PI3Kα catalytic subunit) or inactivation of the tumour-suppressor PTEN (which opposes PI3K signalling).
Solid tumours are most often hypoxic and nutrient-starved. The central premise of my proposal is that PI3K signalling has thus far been predominantly investigated under experimental settings not representative of these cancer-relevant tissue contexts. In our view, this has resulted in an incomplete understanding of PI3K biology in cancer. Based on this assertion, I have formulated two key objectives:
(1) To uncover previously-unappreciated signalling mechanisms of oncogenic PIK3CA under cancer-relevant conditions of long-term starvation and/or hypoxia.
(2) To understand the mechanism of cell death induced by an innovative, new type of PI3K modulators, generated by the Host Lab, that kill PIK3CA-mutant cancer cells under hypoxic conditions.
These objectives will be achieved by, respectively:
(1) Biased and unbiased genetic and pharmacological approaches in cells and mice, including probing signalling under conditions of (A) nutrient and/or oxygen starvation (B) sustained low-level signalling due to genetic PIK3CA activation in the heterozygous state and from the endogenous promotor, as is the case in cancer.
(2) Using unique small-molecule PI3K pathway modulators developed in the Host Lab, in cell-biological and signalling studies.
These objectives will merge my expertise in signalling under nutrient-starved conditions with world-class know-how in PI3K cancer studies and drug development in the Host Lab. This proposal aims to make scientific breakthroughs in understanding cancer-related PI3K signalling, promoting the progression of my career and allowing the Host Lab to achieve its key long-term aim to make PI3K-based cancer therapies work.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFKoordynator
WC1E 6BT London
Zjednoczone Królestwo