Projektbeschreibung
Aufwärmphase für ein neues Behandlungsziel bei Lebererkrankungen
Thermogenese bedeutet wörtlich übersetzt Wärmebildung. Die adaptive Thermogenese ist ein weiterer Regulationsmechanismus, der als Reaktion auf Veränderungen in der Temperatur und der Ernährungsweise auftritt. In den letzten zehn Jahren sie zunehmend Interesse erweckt, da sie möglicherweise bei Adipositas und längerem Diäthalten eine Rolle spielt. Die Thermogenese könnte gleichermaßen bei Lebererkrankungen von Bedeutung sein, insbesondere bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE), die auch mit Adipositas und Typ-2-Diabetes assoziiert ist. Das EU-finanzierte Projekt Hepatic Thermogenesis zielt auf die Leber als potenziellen Schauplatz der adaptiven Thermogenese ab. Das Wissenschaftlerteam möchte die molekularen Mechanismen und die Rolle der sympathischen Regulation ermitteln. In Anbetracht der Tatsache, dass sich die nichtalkoholische Fettlebererkrankung auf dem Vormarsch befindet, könnten die Ergebnisse neue Behandlungswege weisen.
Ziel
Core body temperature is among the best-guarded constants in homeothermic species. It results from the evolution of physiological mechanisms capable of regulating the production as well as the exchange of heat with the environment. The objective of my proposal is to define a new role for the liver in adaptive thermogenesis whereby the liver will be involved in heat production under the regulation of the hepatic sympathetic nerve. I will first ascertain that the liver can generate extra heat when adaptive thermogenesis is triggered (Aim 1). Hepatic adaptive thermogenesis will be demonstrated using a combination of interdisciplinary, cutting-edge technologies normally applied to the fields of physics and chemistry. I will then determine the molecular foundation of this hepatic heat production (Aim 2). For this purpose, OMICs data (transcriptomic, proteomic and metabolomics) will be generated from cold-exposed liver tissues in order to identify: (1) the hepatic molecular heating mechanism; (2) the expected metabolic rewiring necessary to sustain prolonged heat production from thermogenic hepatocytes. Finally, I will study how hepatic adaptive thermogenesis is regulated by the hepatic sympathetic nerve at the anatomical level and by the adrenergic receptor Adrb3 at the molecular level (Aim 3). For this purpose, I will use a combination of surgical (hepatic sympathectomy) and genetic (generation of liver-specific beta-adrenergic receptor 3 knockout mice) ablation techniques. Longstanding observations, together with my own preliminary results argue for this existence of hepatic adaptive thermogenesis and its molecular characterization would certainly represent a major breakthrough for both our fundamental understanding of homoeothermic physiology as well as for future clinical applications. Demonstrating that the liver is involved in adaptive thermogenesis would certainly open new avenues for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease, a major disease in Europe.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelKoordinator
1015 Lausanne
Schweiz