Opis projektu
Ciepłe przyjęcie nowego celu terapeutycznego w leczeniu chorób wątroby
Termogeneza dosłownie oznacza proces generowania ciepła. Termogeneza adaptacyjna to inny mechanizm regulacyjny, który zachodzi w odpowiedzi na zmiany temperatury i sposobu żywienia. W ciągu ostatnich dziesięciu lat proces ten zyskał na znaczeniu ze względu na rolę, jaką potencjalnie może odgrywać w otyłości i podczas długotrwałego stosowania diety. Może mieć on także znaczenie w chorobach wątroby, w szczególności w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NAFLD), które jest związane także z otyłością i cukrzycą typu 2. Finansowany przez UE projekt Hepatic Thermogenesi koncentruje się na wątrobie jako potencjalnym miejscu, w którym zachodzi termogeneza adaptacyjna. Naukowcy planują rozpracować molekularne mechanizmy oraz rolę regulacji dokonywanej przez współczulny układ nerwowy. Odnotowuje się coraz więcej przypadków NAFLD, dlatego wyniki projektu mogą dostarczyć nowych metod leczenia tej choroby.
Cel
Core body temperature is among the best-guarded constants in homeothermic species. It results from the evolution of physiological mechanisms capable of regulating the production as well as the exchange of heat with the environment. The objective of my proposal is to define a new role for the liver in adaptive thermogenesis whereby the liver will be involved in heat production under the regulation of the hepatic sympathetic nerve. I will first ascertain that the liver can generate extra heat when adaptive thermogenesis is triggered (Aim 1). Hepatic adaptive thermogenesis will be demonstrated using a combination of interdisciplinary, cutting-edge technologies normally applied to the fields of physics and chemistry. I will then determine the molecular foundation of this hepatic heat production (Aim 2). For this purpose, OMICs data (transcriptomic, proteomic and metabolomics) will be generated from cold-exposed liver tissues in order to identify: (1) the hepatic molecular heating mechanism; (2) the expected metabolic rewiring necessary to sustain prolonged heat production from thermogenic hepatocytes. Finally, I will study how hepatic adaptive thermogenesis is regulated by the hepatic sympathetic nerve at the anatomical level and by the adrenergic receptor Adrb3 at the molecular level (Aim 3). For this purpose, I will use a combination of surgical (hepatic sympathectomy) and genetic (generation of liver-specific beta-adrenergic receptor 3 knockout mice) ablation techniques. Longstanding observations, together with my own preliminary results argue for this existence of hepatic adaptive thermogenesis and its molecular characterization would certainly represent a major breakthrough for both our fundamental understanding of homoeothermic physiology as well as for future clinical applications. Demonstrating that the liver is involved in adaptive thermogenesis would certainly open new avenues for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease, a major disease in Europe.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelKoordynator
1015 Lausanne
Szwajcaria