Opis projektu
Nadzorowanie immunologiczne guza z innej perspektywy
Nadzór immunologiczny guza pozostaje zagadką w dziedzinie immunologii. Dowody wskazują, że aktywacja limfocytów T przez antygeny guza zależy od kontekstu, a eksperymentalne modele wykorzystywane do badania tego zjawiska nie zawsze są w stanie odtworzyć warunki in vivo. Aby rozwiązać ten problem, uczestnicy finansowanego przez UE projektu NeoTs zamierzają dokonać ekspresji rzeczywistych i potencjalnych neoantygenów w modelach myszy w warunkach spoczynku, aby określić charakter antygenów potrafiących pobudzić funkcjonalne limfocyty T oraz poznać ich dalszy los. Wyniki pomogą wyjaśnić, czy antygeny będące najlepszym celem zostaną zatrzymane lub utracone zanim nowotwór stanie się klinicznie widoczny, co jest niezwykle istotnym pytaniem z klinicznego punktu widzenia.
Cel
An old question in tumor immunology is whether cancer cells can spontaneously activate T cells that in turn destroy them, termed immunosurveillance. While firmly established for virus-associated tumors, immunosurveillance of spontaneous tumors is still controversial. Intuitively, autochthonous cancer models may be better suited than transplantation model to address this question, yet current models bear pitfalls and do not resemble the sporadic nature of human cancer. Importantly, they are not conclusive. Cancer cell transplantation is artificial and induces acute inflammation, facilitating T cell activation. It may be suited, however, if tumor antigen expression and cell proliferation can be regulated and induced when resting conditions have been re-established.
We will investigate, in two novel cancer models, the fate of T cells specific for naturally occurring mouse and human neoantigens under resting conditions, resembling pathophysiologic conditions. We hypothesize that induction of a large foreign antigen harboring several epitopes, but not a mouse point-mutant neoantigen, activate functional T cells under resting conditions, while both will do under acute inflammatory conditions. We further conditionally express human mutations, either proven or predicted neoantigens, in cancer cells syngeneic to mice with a diverse human T cell receptor repertoire restricted to HLA-A2. Our studies will answer the questions, whether the initial antigen encounter induces functional or dysfunctional T cells, what distinguishes antigens that can or cannot induce functional T cells, what is the long-term fate of the T cells, why are spontaneous T cell responses rare relative to mutation load and how precisely can neoantigens be predicted.
This project will clarify the role of immunosurveillance and addresses the question whether the best target antigens are retained or lost before cancer becomes clinically apparent, which is of high clinical relevance.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
13125 Berlin
Niemcy