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Monitoring cancer stem cell dynamics and therapeutic response in BRCA2-deficient breast tumour cells

Description du projet

Dynamique des cellules souches cancéreuses du cancer du sein déficient en BRCA2

Les mutations des lignées germinales hétérozygotes présentes dans les gènes de susceptibilité au cancer du sein (BRCA1 ou BRCA2) prédisposent au développement d’un cancer de la prostate, d’un cancer pancréatique, d’un cancer des ovaires ou d’un cancer du sein. Des preuves significatives ont été recueillies au cours des dernières années sur les vulnérabilités spécifiques aux tumeurs déficientes en BRCA1/2, entraînant ainsi le développement de traitements ciblés, dont les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP). Des études récentes suggèrent que les cellules déficientes en BRCA2 peuvent acquérir une capacité tumorigène et métastatique. Le projet BRCAstem, financé par l’UE, entend étudier la relation entre les cellules souches cancéreuses (CSC) et la réponse aux inhibiteurs PARP, ainsi que la relation entre la radiation ionisante des lignées cellulaires cancéreuses et les xénogreffes issues des patients où le BRCA2 fait défaut. Cette étude dévoilera les mécanismes à l’origine de la plasticité cellulaire dans des modèles d’inactivation du BRCA2 et évaluera l’impact des CSC sur la réponse des tumeurs avec mutation du BRCA aux traitements ciblés actuels.

Objectif

Heterozygous germ line mutations in the breast cancer susceptibility genes (BRCA) 1 or 2 predispose carriers to breast, ovarian, pancreatic and prostate cancers. Significant evidence has accumulated in recent years on vulnerabilities specific to BRCA1/2-deficient tumours, leading to the development of personalized therapies, such as poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. However, tumours develop resistance to these therapies, with tumour heterogeneity and enrichment in cancer stem cell (CSC) sub-population as an underlying resistance mechanism. How the genomic instability intrinsic to BRCA1/2 inactivation impacts on CSC survival and propagation during tumorigenesis and their relevance to the response to therapy has not yet been established. Previous results obtained in the host laboratory show that BRCA2 loss is associated, in the long term (28 days after BRCA2 abrogation), with upregulation of genes involved in metastasis and CSC markers, suggesting BRCA2-deficient cells can acquire metastatic and tumour-initiating capacity. In the current project proposal, we intend to study at single-cell resolution the relationship between CSCs and the response to PARP inhibitors and ionizing radiation (IR) in cancer cell lines and patient-derived xenografts (PDXs) lacking BRCA2 . We will develop a combined single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST) experimental approach to characterize BRCA2-deficient CSC subpopulations and to monitor the spatio-temporal dynamics of the CSC signature. This will enable us not only to understand the molecular mechanisms driving cell plasticity in models of BRCA2 inactivation, but also to evaluate the CSC impact on the response of BRCA-mutated tumours to current targeting therapies.

Coordinateur

THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF OXFORD
Contribution nette de l'UE
€ 224 933,76
Adresse
WELLINGTON SQUARE UNIVERSITY OFFICES
OX1 2JD Oxford
Royaume-Uni

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Région
South East (England) Berkshire, Buckinghamshire and Oxfordshire Oxfordshire
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
Liens
Coût total
€ 224 933,76