Skip to main content
European Commission logo
polski polski
CORDIS - Wyniki badań wspieranych przez UE
CORDIS

Monitoring cancer stem cell dynamics and therapeutic response in BRCA2-deficient breast tumour cells

Opis projektu

Dynamika nowotworowych komórek macierzystych w raku piersi wywołanym defektem naprawy DNA genu BRCA2

Heterozygotyczne mutacje linii germinalnej w genach BRCA 1 lub 2, które odpowiadają za podatność na raka piersi, predysponują do zachorowania również na raka jajników, trzustki i gruczołu krokowego. W ostatnich latach pojawiły się nowe, istotne dowody na istnienie specyficznych czułych punktów raka wywołanego defektem naprawy DNA genu BRACA1/2, co wpłynęło na rozwój terapii celowanych z użyciem między innymi inhibitorów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP). Najnowsze badania wskazują, że komórki z uszkodzonym mechanizmem naprawy DNA przez gen BRCA2 mogą nabywać zdolność do tworzenia przerzutów i inicjowania procesów nowotworowych. Celem finansowanego ze środków UE projektu BRCAstem jest zbadanie związków między nowotworowymi komórkami macierzystymi i odpowiedzią na inhibitory PARP a promieniowaniem jonizującym w liniach komórek rakowych i ksenograftach pozyskanych od pacjentów bez genu BRCA2. Badanie przyczyni się do odkrycia mechanizmów kierujących plastycznością komórek w modelach dezaktywacji genu BRCA2 oraz oceni wpływ nowotworowych komórek macierzystych na odpowiedź nowotworów z mutacją genu BRCA na współczesne terapie.

Cel

Heterozygous germ line mutations in the breast cancer susceptibility genes (BRCA) 1 or 2 predispose carriers to breast, ovarian, pancreatic and prostate cancers. Significant evidence has accumulated in recent years on vulnerabilities specific to BRCA1/2-deficient tumours, leading to the development of personalized therapies, such as poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors. However, tumours develop resistance to these therapies, with tumour heterogeneity and enrichment in cancer stem cell (CSC) sub-population as an underlying resistance mechanism. How the genomic instability intrinsic to BRCA1/2 inactivation impacts on CSC survival and propagation during tumorigenesis and their relevance to the response to therapy has not yet been established. Previous results obtained in the host laboratory show that BRCA2 loss is associated, in the long term (28 days after BRCA2 abrogation), with upregulation of genes involved in metastasis and CSC markers, suggesting BRCA2-deficient cells can acquire metastatic and tumour-initiating capacity. In the current project proposal, we intend to study at single-cell resolution the relationship between CSCs and the response to PARP inhibitors and ionizing radiation (IR) in cancer cell lines and patient-derived xenografts (PDXs) lacking BRCA2 . We will develop a combined single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and spatial transcriptomics (ST) experimental approach to characterize BRCA2-deficient CSC subpopulations and to monitor the spatio-temporal dynamics of the CSC signature. This will enable us not only to understand the molecular mechanisms driving cell plasticity in models of BRCA2 inactivation, but also to evaluate the CSC impact on the response of BRCA-mutated tumours to current targeting therapies.

Koordynator

THE CHANCELLOR, MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF OXFORD
Wkład UE netto
€ 224 933,76
Adres
WELLINGTON SQUARE UNIVERSITY OFFICES
OX1 2JD Oxford
Zjednoczone Królestwo

Zobacz na mapie

Region
South East (England) Berkshire, Buckinghamshire and Oxfordshire Oxfordshire
Rodzaj działalności
Higher or Secondary Education Establishments
Linki
Koszt całkowity
€ 224 933,76