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The Conformation Of S-phase chroMOSomes

Description du projet

Délimiter l’architecture chromosomique pendant la mitose

Les cellules eucaryotes régulent temporellement la réplication de l’ADN issu de multiples origines à travers les chromosomes. Lorsqu’elles n’y parviennent pas, un stress génomique peut survenir et entraîner un cancer. La portée du projet COSMOS financé par l’UE consiste à comprendre le mécanisme qui sous-tend cette régulation temporelle et à délimiter la propagation des éléments structuraux aux origines chromosomiques de la réplication pendant la mitose. Pour y parvenir, les chercheurs utiliseront Hi-C, une méthode pour étudier l’architecture tridimensionnelle des génomes, afin de générer séparément des informations pour chaque chromatide sœur. Un aperçu de l’interaction entre le moment de la réplication, les dommages à l’ADN et la structure des chromosomes aidera les scientifiques à comprendre les causes des aberrations chromosomiques, avec des retombées évidentes pour le traitement du cancer.

Objectif

DNA replication initiation is strictly regulated to ensure complete genome duplication. In eukaryotes, temporal control of origin firing across chromosomes establishes replication timing domains. Failures in the timing of replication initiation across chromosomes is implicated in DNA replication stress, a hallmark of cancer, but the function of these temporally restricted replication domains is not understood. As well as the duplication of DNA, S-phase involves the duplication of all chromosome structural elements and the complete separation of chromosomal intertwines. How this is achieved is poorly understood.
A major hurdle for understanding how 3D chromosomal structures are duplicated in S-phase and inherited through mitosis is that current Hi-C methodologies do not give a distinction between chromatids during or immediately after DNA replication. This project aims to visualise the structure and interactions of replicating chromosomes by developing a new Hi-C method which will allow a separate analysis of each new sister chromatid during its formation. This will provide unique information about how DNA loops and interactions are replicated and resolved, preventing the accumulation of toxic chromosomal defects in each new daughter. This method will then be extended to address the impact of replication stress for the inheritance of chromosome structure. The project will result in a new understanding of the interplay of replication timing, DNA damage and chromosome structure, which may provide a novel framework to understand the causes of chromosomal aberrations that accompany tumour progression.

Coordinateur

THE CHANCELLOR MASTERS AND SCHOLARS OF THE UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Contribution nette de l'UE
€ 271 732,80
Adresse
TRINITY LANE THE OLD SCHOOLS
CB2 1TN Cambridge
Royaume-Uni

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Région
East of England East Anglia Cambridgeshire CC
Type d’activité
Higher or Secondary Education Establishments
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Coût total
€ 271 732,80

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