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Pheno-connectomics of human neurodevelopmental diseases

Descripción del proyecto

Conectomía unicelular para entender las enfermedades psiquiátricas humanas

Muchas enfermedades psiquiátricas se asocian a defectos en las conexiones entre las neuronas. Para comprenderlas, necesitamos saber el número y el tipo de conexiones que forma una sola neurona, y cómo afecta la enfermedad a estas conexiones. El objetivo del proyecto PhenoConnectomics, financiado con fondos europeos, es desarrollar una prueba de conexión por secuencia para registrar gráficamente las redes sinápticas de miles de neuronas. El cambio en la conectividad sináptica es la principal característica de los trastornos autistas, como el síndrome de Rett, producido por mutaciones en el gen MECP2, que controla la expresión génica y la formación de contactos sinápticos. Los investigadores del proyecto estudiarán el síndrome de Rett en los niveles de transcripción y conectividad utilizando organoides corticales humanos sanos y con deficiencia del gen MECP2. Este estudio establecerá la conectividad unicelular como fenotipo de la enfermedad, lo que podría facilitar la detección temprana de enfermedades psiquiátricas.

Objetivo

There is much we don't know about how neurons connect in our brains, but we know that their connectivity is essential for brain function in health and disease. Many psychiatric diseases coincide with the miswiring of the brain: to understand these, we need to know how neurons connect in each condition. I will develop a new approach to map single-cell synaptic connectivity, and use it to study joint connectome & transcriptome changes in an established monogenic autism spectrum disorder (ASD) organoid model.

Change in synaptic connectivity is a key feature of ASDs, such as Rett-syndrome, which is caused by a mutation of the epigenetic regulator, MECP2. To understand how Rett-syndrome manifests on both transcriptional and connectivity levels, I will compare healthy & MECP2-KO human cortical organoids.

I will combine single-cell mRNA sequencing and transsynaptic viral tracing techniques with barcoding. I will subsequently develop the required computational analysis entailing multi-omics integration and network analysis, and use statistical reconstructions to study the global properties of the organoid connectome. In essence, the project aims at four advances:

Technology:
– Develop a connectome-by-sequencing assay to chart synaptic networks of thousands of neurons.

Basic biology:
– Find out how many, and what kind of connections do single neurons form?
– Do ‘lonely’ neurons have a different transcriptome than highly connected ones?

Concept:
– Introduce single-cell connectomics as a phenotype (pheno-connectomics) to understand diseases, and find their earliest
manifestation.

Disease mechanism:
– How genetic defects affect gene expression, and concurrently the connectome?
– Are all cell types affected the same way?

Coordinador

INSTITUT FUER MOLEKULARE BIOTECHNOLOGIE GMBH
Aportación neta de la UEn
€ 174 167,04
Dirección
DR BOHRGASSE 3
1030 Wien
Austria

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Región
Ostösterreich Wien Wien
Tipo de actividad
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
Enlaces
Coste total
€ 174 167,04