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Pheno-connectomics of human neurodevelopmental diseases

Description du projet

Utiliser la connectomique unicellulaire pour comprendre les maladies psychiatriques humaines

De nombreuses maladies psychiatriques sont associées à des anomalies des connexions entre les neurones. Pour comprendre ces maladies, nous devons connaître le nombre et le type de connexions formées par un seul neurone et la manière dont ces connexions sont affectées dans la maladie. Le projet PhenoConnectomics, financé par l’UE, vise à développer un test de connectome par séquençage pour cartographier les réseaux synaptiques de milliers de neurones. Le changement de la connectivité synaptique est la principale caractéristique des troubles autistiques, tels que le syndrome de Rett, causé par une mutation du gène MECP2 qui contrôle l’expression des gènes et la formation de contacts synaptiques. Les chercheurs étudieront le syndrome de Rett sur les niveaux de transcription et de connectivité en utilisant des organoïdes corticaux humains sains et déficients en MECP2. Cette étude établira la connectivité unicellulaire en tant que phénotype de la maladie, conduisant potentiellement à la détection précoce de maladies psychiatriques.

Objectif

There is much we don't know about how neurons connect in our brains, but we know that their connectivity is essential for brain function in health and disease. Many psychiatric diseases coincide with the miswiring of the brain: to understand these, we need to know how neurons connect in each condition. I will develop a new approach to map single-cell synaptic connectivity, and use it to study joint connectome & transcriptome changes in an established monogenic autism spectrum disorder (ASD) organoid model.

Change in synaptic connectivity is a key feature of ASDs, such as Rett-syndrome, which is caused by a mutation of the epigenetic regulator, MECP2. To understand how Rett-syndrome manifests on both transcriptional and connectivity levels, I will compare healthy & MECP2-KO human cortical organoids.

I will combine single-cell mRNA sequencing and transsynaptic viral tracing techniques with barcoding. I will subsequently develop the required computational analysis entailing multi-omics integration and network analysis, and use statistical reconstructions to study the global properties of the organoid connectome. In essence, the project aims at four advances:

Technology:
– Develop a connectome-by-sequencing assay to chart synaptic networks of thousands of neurons.

Basic biology:
– Find out how many, and what kind of connections do single neurons form?
– Do ‘lonely’ neurons have a different transcriptome than highly connected ones?

Concept:
– Introduce single-cell connectomics as a phenotype (pheno-connectomics) to understand diseases, and find their earliest
manifestation.

Disease mechanism:
– How genetic defects affect gene expression, and concurrently the connectome?
– Are all cell types affected the same way?

Coordinateur

INSTITUT FUER MOLEKULARE BIOTECHNOLOGIE GMBH
Contribution nette de l'UE
€ 174 167,04
Adresse
DR BOHRGASSE 3
1030 Wien
Autriche

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Région
Ostösterreich Wien Wien
Type d’activité
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
Liens
Coût total
€ 174 167,04