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Peptidbasierte Pharmazeutika aus Viren für das Gehirn

Die schützende Blut-Hirn-Schranke (BHS) erschwert es Wirkstoffen zur Behandlung von Hirnkrebs, bakteriellen Infektionen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems in das Gehirn zu gelangen. Mithilfe innovativer Medikamente aus Virusproteinen hoffen Forscher des Projekts INPACT, erworbener Arzneimittelresistenz ein Ende zu setzen und Wirkstoffe durch die BHS hindurch verabreichen zu können.

Gesundheit

Arzneimittel in das Gehirn zu verabreichen wird durch die Undurchlässigkeit der BHS zu einem komplexen Vorgang. Durch anatomische und funktionale Eigenschaften der BHS wird eine Homöostase des Gehirns aufrecht erhalten und schädliche Substanzen werden ausgesperrt. Die BHS hindert Wirkstoffe daran, aus dem Blut in das Gehirn überzugehen und setzt so der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, von Infektionen oder Metastasen von Hirntumoren sehr enge Grenzen. Gemeinsame Arbeit an neuen Wirkstoffen für das Gehirn Das EU-finanzierte Projekt INPACT wurde ins Leben gerufen, um wegen dieses Problems peptidbasierte Arzneimittel zu entwickeln, die gezielt Hirntumore und im Gehirn versteckte Krankheitserreger angreifen können. Die Forschungsarbeiten in INPACT, die mit Förderung aus dem Marie-Curie-Programm erfolgten, brachten Partner aus Wissenschaft und Industrie aus der ganzen Welt zusammen. Die meisten konventionellen Arzneimittel zielen auf Proteine, wie Enzyme oder Transportproteine, aber durch Resistenzen können sie ihre Wirkung auf Tumore und Bakterien verlieren. Ausgangspunkt war nun, neue Pharmazeutika zu entwickeln, die für die Entwicklung von Resistenzen weniger anfällig wären. „Wir wollten stabile Arzneimittel entwickeln, die sich an die Fette in den Membranen von pathogenen Bakterien und Krebszellen anbinden und sie so zerstören können“, erklärt Projektkoordinator Prof. Miguel Castanho. Zum Konsortium gehörten zehn Mitglieder aus fünf Ländern von vier Kontinenten, die Expertise im Protein-Engineering, der Entwicklung von Krebsmedikamenten und ein Portfolio eigens entwickelter Antikörper-Technologien mitbrachten. Ein wichtiger Aspekt von INPACT war sein synergetischer Charakter, dass also verschiedene Partner verschiedene Aufgaben und Rollen übernahmen, um die Herstellung von Peptidarzneimitteln zu optimieren. Dass Partner mit besonderer Expertise in Kommunikation, Fundraising und Wirtschaft an Bord waren, trug noch weiter zu einer starken Außenwirkung von INPACT bei. Das Projekt half auch bei der Karriereentwicklung vieler Nachwuchsforscher, die international und branchenübergreifend Erfahrungen sammeln konnten. Zellpenetrierende Peptide aus Viren für Arzneimittel Der Ansatz von INPACT war, zellpenetrierende Peptide aus Virenproteinen mit Hilfe von Bioinformatik und maschinellem Lernen auszunutzen. Es wurden verschiedene zellpenetrierende Peptide gefunden, die mit Glykanstrukturen auf der Oberfläche von Zellmembranen interagieren können und so therapeutische Moleküle durch die Zellmembran schleusen. Daher spielen zellpenetrierende Peptide eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe, bei denen das Endothel der BHS intakt bleibt. In INPACT wurden aus dem Kapsid des Dengue-Virus Typ 2 einige zellpenetrierende Peptide erzeugt, dann durch Peptid-Engineering weiter stabilisiert und chemisch zu Antikörpern mit kleinen Domänen konjugiert. Diese chimären Arzneimittel wurden in vitro an immortalisierten Tumorzellen getestet und ihre pharmakokinetische Leistung wurde evaluiert. Außerdem untersuchten die Forscher die Fähigkeit antimikrobieller Cyclopeptide, Bakterien in Biofilm zu töten oder ihr Wachstum zu hemmen. Dank INPACT wurden zwei Moleküle entwickelt, die biologische Wirkstoffe in das Gehirn tragen sowie schädliche Moleküle und Krankheitserreger ausschalten können. Die Technologie ist inzwischen patentiert und aktuell werden in einer biotechnologischen Pipeline Konstrukte aus Träger und Antikörper entwickelt. Außerdem wurden antibakterielle Wirkstoffkandidaten entdeckt, die derzeit so optimiert werden, dass ihre Toxizität minimiert wird. Prof. Castanho hebt hervor: „Die wichtigste Leistung von INPACT waren die neu gestalteten Moleküle, die Wirkstoffe durch die BHS hindurch schleusen können.“ Nach Abschluss der vorklinischen Tests sind klinische Studien in Planung, um die revolutionären Technologien des INPACT Konsortiums in die klinische Praxis zu übertragen.

Schlüsselbegriffe

INPACT, Arzneimittel, Wirkstoff, Medikament, Gehirn, Blut-Hirn-Schranke (BHS), zellpenetrierende Peptide, Virus, pharmazeutisch, Antikörper

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