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Molecular analysis of single-strand break repair (SSBR) in human cells

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Les cassures d'ADN: une véritable révolution pour les scientifiques

L'incapacité du corps à réparer les «cassures» d'ADN chromosomique est directement liée aux maladies héréditaires neurodégénératives. Comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire pourrait contribuer à améliorer les traitements anticancéreux.

Santé

La réparation des cassures simple brin de l'ADN (SSBR, de l'anglais Single-strand break repair) est critique pour la survie des cellules et le maintien de la stabilité du génome. Mieux comprendre la façon dont se produit la SSBR et ce qu'elle peut entraîner pourrait permettre aux chercheurs de révéler les bases moléculaires de certaines maladies neurodégénératives telles que l'ataxie cérébelleuse dominante de type 1 (CPRA-1). Le projet SSB repair («Molecular analysis of single-strand break repair (SSBR) in human cells») visait à étudier les mécanismes moléculaires se produisant pendant la réparation SSB. Ainsi, il a tenté de développer un système induisant des SSB spécifiques aux sites dans les cellules humaines. D'après les chercheurs, cela pourrait permettre une analyse directe de l'assemblage/désassemblage des complexes protéiniques pendant la réaction SSB, et donner les moyens de mesurer la réparation en elle-même. Les résultats ont rendu impossible la détection de l'induction SSB. Les partenaires du projet ont constaté que les niveaux d'induction étaient trop bas pour la détection et ne pouvaient donc par les utiliser pour l'analyse prévue. Ainsi, l'équipe a changé de direction pour ses recherches et s'est attelé à l'examen des nouveaux composants SSBR découverts pendant l'étude. Les chercheurs ont identifié APLF (facteur aprataxine et PNK), impliqué dans le codage des protéines, comme élément des réactions de réparation des cassures de brins d'ADN. Ces travaux révélaient que la déplétion d'APLF menait à des écarts dans les processus normaux de réparation des cassures de brins simples et doubles d'ADN et ont été publiés dans la revue Molecular and Cellular Biology in 2008. Le projet cherchait également de nouveaux gènes SSBR et concentrait ses recherches sur la réparation des lésions SSB générées par Top1, un type spécifique de SSB et une source importante de dégâts internes à l'ADN. Les chercheurs ont constaté que la réparation est gênée dans CPRA-1 par la mutation de l'enzyme TDP1 (tyrosyl-ADN-phosphodiestérase 1). Les travaux se sont appuyés sur les connaissances en génétique et biochimie et ont identifié TTRAP: il s'agit d'un 5'-TDP dont l'activité semble faciliter la réparation de cassures de doubles brins. C'est la première fois qu'on l'identifie dans des cellules humaines. Grâce à ces résultats, TTRAP est désormais officiellement défini par HUGO (l'organisation du génome humain) sous le nom de TDP2. Ces travaux ont été publiés dans la revue Nature en 2009.

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