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Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen

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Blocchi e chiavi molecolari nel cancro

La disfunzione nella regolazione delle vie di trasduzione del segnale extracellulare ha un ruolo nel cancro. Alcuni scienziati finanziati dall'UE hanno fornito una visualizzazione ad alta risoluzione di interazioni molecolari di superficie cellulare, che potrebbero essere potenziali bersagli terapeutici.

Salute

Una miriade di molecole di trasduzione del segnale intercellulare e recettori di superficie cellulare lavorano insieme per controllare lo sviluppo e la funzione. Lo sconvolgimento di tali segnali è presente nei difetti dello sviluppo, nelle malattie degenerative e nel cancro. Gli scienziati finanziati dall'UE hanno compiuto studi dettagliati sulla regolazione di un'unica famiglia di molecole di trasduzione di segnale extracellulare, nell'ambito del progetto DICKKOPF ("Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen"). La famiglia Wnt di glicolipoproteine secretorie (proteine funzionalizzate con zuccheri e lipidi) svolge ruoli critici nello sviluppo dell'embrione e nell'omeostasi dei tessuti. Le glicolipoproteine Wnt si legano ai co-recettori di superficie cellulare (co-recettori di proteina 5 e 6, correlate al recettore delle lipoproteine a bassa densità - LRP5/6), che sono potenzialmente cancerogeni. L'attività funzionale di Wnt è altamente regolata. Le proteine Dickkopf (Dkk) competono con le Wnt in relazione ai co-recettori e, pertanto, la loro presenza riduce al minimo l'attività funzionale delle Wnt. Una seconda classe di recettori di superficie cellulare (Kremen 1 e 2) amplifica la funzione delle Dkk e, pertanto, aumenta l'inibizione delle Wnt. Un altro percorso di proteine secrete (R-spondina) e recettori transmembrana, nonché un enzima secreto (Notum) aumentano l'attività funzionale delle Wnt. I ricercatori di DICKKOPF hanno adottato un'ampia gamma di metodi sperimentali avanzati. Hanno studiato la formazione di complessi, comprese affinità e cinetica, oltre alle effettive strutture e alle modifiche strutturali di componenti di complessi isolati. In relazione al percorso di inibizione Wnt, il team ha risolto la struttura del dominio extracellulare di Kremen. In combinazione con le strutture pubblicate LRP e Dkk, gli scienziati sono riusciti a definire una struttura in cui Dkk è stretto in mezzo a Kremen e LRP. Gli scienziati sono anche stati in grado di identificare varie tessere del puzzle nel secondo e meno studiato percorso di amplificazione. Hanno cristallizzato un frammento di una R-spondina con struttura simile a parti di recettori di superficie cellulare e con capacità di trasduzione di segnale. Altri esperimenti hanno suggerito la struttura e la funzione delle proteine R-spondine. Il team ha anche chiarito la struttura dell'enzima umano Notum ad alta risoluzione e ha fornito nozioni approfondite sul legame eparinico. Le conclusioni di DICKKOPF forniscono importanti informazioni sui meccanismi strutturali e funzionali della regolazione Wnt sulla superficie cellulare. A fronte degli stretti legami di disfunzioni in questa via di trasduzione del segnale e lo sviluppo del cancro, gli scienziati hanno schiuso nuovi orizzonti su potenziali nuovi bersagli per la terapia anticancro.

Parole chiave

Cancro, extracellulare, vie di trasduzione del segnale, superficie cellulare, interazioni molecolari, bersagli di terapie, recettori, Wnt, complessi regolatori, LRP5/6, Dickkopf, Kremen, Dkk, R-spondina, Notum

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