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Cibler la dégénérescence neuronale

L'Europe présente une prédominance croissante en termes de troubles psychiatriques et neurodégénératifs. Un aperçu de l'étiologie sous-jacente est de prime importance pour concevoir de nouvelles thérapies.
Cibler la dégénérescence neuronale
Dans les conditions pathologiques touchant le système nerveux, le maintien des neurones et leur survie sont altérés. De nombreuses preuves indiquent le rôle neuroprotecteur des enzymes SIRT1 et PARP1, qui sont impliquées dans la réparation de dommages de l'ADN, la mort cellulaire et la sénescence. Le substrat de ces enzymes, NAD, est synthétisé par l'enzyme NMNAT qui protège également les neurones grâce à un mécanisme inconnu.

L'objectif clé du projet NEURONAD («Isoform-specific functions of NAD-synthesising enzyme NMNAT in compartmentalised neuronal death»), financé par l'UE, était de délimiter le rôle de NMNAT dans le maintien des neurones. Étant donné que les souris dépourvues du gène NMNAT mourraient à l'étape embryonnaire, les scientifiques ont mis au point un modèle innovant où NMNAT était supprimé seulement au niveau des neurones.

Bien que les études in vitro présentent une dégénération du corps cellulaire des ganglions cervicaux, les souris où NMNAT avait été désactivée ne présentaient aucun changement morphologique au niveau des neurones du cerveau ou de la rétine. Ce nouvel aperçu mécanique sur la fonction protectrice de NMNAT indiquait que NMNAT2 encourage la survie de l'axone en cherchant son substrat, le nicotinamide mono-nucléotide (NMN). L'inhibition pharmacologique de la synthèse de NMN a retardé la dégénérescence axonale, démontrant l'implication du NMN dans l'apoptose neuronale.

En tant que système de piégeage du NMN, les scientifiques ont introduit l'enzyme bactérienne, la déamidase, qui modifie le NMN, à des neurones. De façon intéressante, ils ont observé que les neurones exprimant l'enzyme ont survécu plus longtemps que les neurones de contrôle. Une fois testée in vivo, la déamidase a pu retarder 10 fois plus longtemps la dégénération du nerf sciatique après l'avoir sectionné (dégénérescence wallérienne) et de conserver la fonction neurologique.

Cette découverte selon laquelle la déamidase fournit une résistance à la neurodégénérescence pourrait également s'étendre à d'autres types de troubles de dégénérescence. Tester l'hypothèse selon laquelle une augmentation au niveau du NMN serait l'étiologie responsable dans l'apoptose neuronale fournit une perspective intéressante pour de prochains travaux de recherche.

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Mots-clés

Neurodégénératif, NMNAT, décès neuronal, nicotinamide mono-nucléotide, déamidase