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Bersagliare la degenerazione neuronale

L’Europa presenta una crescente prevalenza di disturbi psichiatrici e neurodegenerativi. Per progettare nuove terapie è di importanza fondamentale ottenere informazioni sull’eziologia sottesa.
Bersagliare la degenerazione neuronale
Nelle condizioni patologiche del sistema nervoso il mantenimento e la sopravvivenza dei neuroni sono deficitari. Sempre più evidenza indica il ruolo neuroprotettivo degli enzimi SIRT1 e PARP1, coinvolti nella riparazione del danno del DNA, nella morte e senescenza cellulari. Il substrato di questi enzimi, NAD, è sintetizzato dall’enzima NMNAT, che protegge anche i neuroni attraverso un meccanismo sconosciuto.

L’obiettivo principale del progetto NEURONAD (“Isoform-specific functions of NAD-synthesising enzyme NMNAT in compartmentalised neuronal death”), finanziato dall’UE, era delineare il ruolo di NMNAT nel mantenimento neuronale. Dal momento che i topi con delezione nel gene NMNAT muoiono in fase embrionale, gli scienziati hanno sviluppato un nuovo modello in cui NMNAT era soppresso solo nei neuroni.

Sebbene gli studi in vitro indicassero una degenerazione accelerata dei corpi cellulari nei gangli cervicali, i topi knockout privi di NMNAT nei neuroni non presentavano alcuna modifica morfologica nei neuroni del cervello o della retina. Informazioni meccanicistiche sulla funzione protettiva di NMNAT indicavano che NMNAT2 promuove la sopravvivenza dell’assone catturandone il substrato nicotinammide mononucleotide (NMN). L’inibizione farmacologica della sintesi di NMN ritardava la degenerazione dell’assone, coinvolgendo fortemente NMN nell’apoptosi neuronale.

Come sistema di cattura di NMN gli scienziati hanno introdotto nei neuroni l’enzima batterico deamidasi, che modifica NMN. Cosa interessante, si è osservato che i neuroni che esprimevano l’enzima sopravvivevano più a lungo rispetto ai neuroni di controllo. Nei test in vivo la deamidasi era in grado di ritardare la degenerazione del nervo sciatico dopo il sezionamento (degenerazione Walleriana) più di 10 volte, e di mantenere la funzione neurologica.

La scoperta che deamidasi fornisce una resistenza alla neurodegenerazione indotta da lesione potrebbe ampliarsi anche ad altri tipi di disturbi degenerativi. Testare l’ipotesi che un aumento in NMN sia l’eziologia sottesa all’apoptosi neuronale fornisce una prospettiva interessante per la ricerca futura.

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Keywords

Neurodegenerativo, NMNAT, morte neuronale, nicotinammide mononucleotide, deamidasi