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Une nouvelle thérapie génétique pour la granulomatose chronique

La thérapie génétique peut constituer une solution en cas d'échec des traitements traditionnels. La correction génétique du trouble génétique rare appelé granulomatose chronique liée au chromosome X (GC-X) est le sujet d'étude du projet NET4CGD.
Une nouvelle thérapie génétique pour la granulomatose chronique
La GC-X est un trouble d'immunodéficience associé à l'incapacité des phagocytes à détruire les pathogènes en raison des mutations de l'enzyme NADPH oxydase. Les neutrophiles de la GC-X sont incapables de produire des dérivés réactifs de l'oxygène, entraînant des infections et granumoles persistants.

Le traitement traditionnel implique une administration prophylactique continue d'agents antibactériens et antifongiques et d'infusions de granulocytes. L'allogreffe de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques) est l'unique traitement curatif disponible, mais n'est possible qu'avec un donneur HLA compatible. Néanmoins, pour plus de 60 % des patients, il n'existe aucun donneur compatible et l'allogreffe avec un donneur pleinement compatible en fait une opération très risquée.

Ainsi, pour résoudre cela, les scientifiques se sont penchés sur la thérapie génétique, une approche qui implique la correction génétique ex vivo des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et leur ré-introduction ultérieure. Cependant, les tentatives n'ont donné jusqu'à présent que des résultats insatisfaisants.

Tentant d'améliorer l'issue de la thérapie génétique pour la maladie, le réseau NET4CGD («Gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease (CGD)»), financé par l'UE, développera une nouvelle stratégie génétique innovante. En utilisant des technologies de pointe et l'expertise de plusieurs acteurs en Europe, le projet NET4CGD a construit un vecteur lentiviral avancé porteur du gène sauvage de NADPH oxydase. Les résultats précliniques sont encourageants et montrent une expression spécifique de phagocytes du transgène. L'objectif final est d'assurer la transduction efficace des cellules hématopoïétiques et la transplantation à long terme des cellules génétiques modifiées.

Pendant le projet, un vecteur lentiviral de grade clinique a été produit et est actuellement soumis à des tests dans un essai de phase I/II multicentrique sur des patients atteints de GC-X présélectionnés. Grâce aux efforts intégrés, les partenaires du projet ont harmonisé les procédures et optimisé la fabrication du vecteur et le produit cellulaire final.

L'essai clinique a été enregistré auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et impliquera environ 15 patients. Le consortium procède actuellement à l'obtention d'informations sur l'efficacité biologique et l'innocuité chez les patients et analyse le profil d'intégration du vecteur. Les données préliminaires indiquent que les cellules de patients transduites démontrent une activité biochimique restaurée et un fonctionnement oxydatif des neutrophiles à des doses thérapeutiques.

Les partenaires sont confiants que l'approche de thérapie génétique NET4CGD corrigera le déficit immunologique des patients de GC-X et entraînera des bénéfices cliniques. Un résultat positif de l'essai clinique permettra l'inscription d'un nouveau produit médical pour le traitement des patients de GC-X, améliorant ainsi leur qualité de vie et réduisant les coûts généraux des soins de santé.

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Mots-clés

Thérapie génique, essais cliniques, granulomatose chronique liée au chromosome X, vecteur lentivirale, cellules hématopoïétiques