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Spezifisches Insulin im Gift von Kegelschnecken: Ein neues Medikament für Diabetes?

Die im Meer lebenden, fischfressenden Kegelschnecken setzen auf der Jagd nach Beute komplexe Toxine ein, an denen nun die pharmazeutische Industrie wegen einer möglichen therapeutischen Nutzung großes Interesse zeigt.
Spezifisches Insulin im Gift von Kegelschnecken: Ein neues Medikament für Diabetes?
Toxine von Kegelschnecken bestehen aus Hunderten biologisch aktiver Komponenten, meist aus kleinen disulfidreichen Peptiden, so genannten Conopeptiden, die insbesondere als Schmerzmittel Verwendung finden könnten. Allerdings ist die chemische Synthese aufgrund der mehrfachen Disulfidbindungen und weiterer posttranslationaler Modifikationen schwierig, sodass es oft zur Fehlfaltung und Aggregation der Conopeptide kommt.

Neuere Studien zeigen, dass die Giftdrüsenzellen Mechanismen für die richtige Faltung der Conopeptide entwickelt haben. Durch genauere Analysen dieser Mechanismen sollen nun bisherige Methoden der chemischen Synthese verbessert und die pharmazeutische Herstellung von Conopeptiden vereinfacht werden.

Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts CONBIOS war daher die oxidative Faltung von Conopeptiden. Um die an diesem Prozess beteiligten Enzyme zu finden, führte das Konsortium eine großtechnische Sequenzierung des Transkriptoms verschiedenster Zelllinien in den Giftdrüsen mehrerer Kegelschneckenarten durch.

Molekulare Plattform für die Expression von Conopeptiden

Umfassende Analysen der Transkriptome von Giftdrüsenzellen enthüllten eine bisher unbekannte Genfamilie von Proteindisulfid-Isomerasen (PDI), die so genannten Conotoxin-spezifischen PDI (csPDI). PDI steuern maßgeblich die Proteinfaltung im endoplasmatischen Retikulum. So kann davon ausgegangen werden, dass csPDI eine wichtige Rolle bei der Faltung von Conopeptiden in Giftdrüsen von Kegelschnecken spielen.

Die Forscher beobachteten bei csPDIs eine beschleunigte Evolution mit hoher Mutationsrate in Regionen, die bekanntermaßen für die katalytische Aktivität und Substratbindung wichtig sind. Tests an csPDI ergaben, dass sich die Faltungsrate von Conopeptiden deutlich steigern lässt, sodass auf diese Weise die Ausbeute der Toxine erhöht werden könnte.

Auf dieser Basis entwickelte das CONBIOS-Konsortium ein bakterielles Expressionssystem für die Conotoxin-Koexpression mit csPDI und anderen Faltungsenzymen. "Mit dieser Plattform gelang uns eine effiziente Erzeugung von Conopeptiden für funktionelle, pharmakologische und strukturelle Studien", erklärt Projektkoordinator Prof. Lars Ellgaard von der Universität Kopenhagen.

Entdeckung von Insulin im Gift von Kegelschnecken

Ähnlich wie bei Säugetierinsulin, das die Zuckerhomöostase reguliert, wird Insulin bei Weichtieren in den endokrinen Zellen des Magen-Darm-Trakts und in neuroendokrinen Zellen produziert und ist wesentlich für den Energiestoffwechsel. Eine faszinierende Entdeckung von CONBIOS war ein weiteres Insulinmolekül im Gift der fischfressenden Landkarten-Kegelschnecke Conus geographus. Das Insulin in diesem Gift hat eine hohe sequenzielle Ähnlichkeit mit dem Insulin von Fischen - der Beute dieser Kegelschneckenart.

"Damit wurde erstmals über Insulin in Gift berichtet, und wie wir vermuten, vereinfacht dieses spezifische Insulin die Jagd, da es bei der Beute einen hypoglykämischen Schock induziert", erklärt Dr. Safavi-Hemami. Die Hypothese, dass toxische Insuline der Jagd nach Beute dienen, wurde anschließend experimentell bestätigt.

Das überraschende Ergebnis inspirierte die Forscher, an 20 weiteren Kegelschneckenarten Transkriptomanalysen durchzuführen, um Insulin zu finden, das von diesen Schnecken produziert wird. Allerdings entdeckten die Forscher nur im Gift fischfressender Schnecken Insulin, das dem von Menschen und Fischen ähnelt. Das Insulin wird im Wasser freigesetzt und von den Fischen aufgenommen. Dies wiederum aktiviert den Insulinrezeptor der Fische, sodass die Glukosewerte im Blut der Beute sinken und die Schwimmbewegungen erlahmen.

Die Entdeckung von Insulin im Gift von Kegelschnecken bietet neue therapeutische Möglichkeiten. Mit den einzigartigen strukturellen Merkmalen des Insulins, das die Forscher im Gift bei C. geographus identifizierten, könnte es als Insulinanalogon zur Diabetesbehandlung dienen. In der Tat zeigte die Röntgenstruktur des Insulins von C. geographus, dass es dem menschlichen Insulin sehr ähnlich ist, und funktionelle Tests ergaben einen Effekt auf den menschlichen Insulinrezeptor.

Ob sich diese neue Familie von Insulinen für innovative Diabetika eignet, wird derzeit getestet. Damit wurde nicht nur eine neue natürliche Insulinquelle entdeckt - das unter CONBIOS erzeugte Conopeptid-Expressionssystem könnte sich auch für andere disulfidreiche Peptide mit biologischer oder pharmakologischer Bedeutung nutzen lassen.

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

Insulin, Gift, Diabetes, Kegelschnecke, CONBIOS
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