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El veneno de los cónidos contiene insulina especializada: ¿estamos frente a un nuevo medicamento contra la diabetes?

Los cónidos son depredadores marinos que utilizan venenos complejos para cazar a sus presas. Son cada vez más estudiados en la industria farmacéutica por sus propiedades terapéuticas.
El veneno de los cónidos contiene insulina especializada: ¿estamos frente a un nuevo medicamento contra la diabetes?
Los venenos que producen contienen cientos de componentes biológicamente activos, la mayoría de los cuales en forma de pequeños péptidos ricos en disulfuro, los conopéptidos. Desde el punto de vista terapéutico los conopéptidos resultan interesantes especialmente como analgésicos. No obstante, sintetizarlos resulta complejo pues contienen muchos enlaces disulfuro y sufren modificaciones postraducción, y ello causa la agregación y mal plegado de los conopéptidos.

Las últimas pruebas sugieren que las células de las glándulas venenosas han desarrollado mecanismos para el plegado normal de los conopéptidos. Posiblemente la descripción de estos mecanismos mejorará los procedimientos de síntesis química actuales y permitirá la producción farmacéutica de los conopéptidos.

En este contexto, el proyecto CONBIOS financiado por la Unión Europea se centró en el plegado oxidativo de los conopéptidos. Para identificar a las enzimas que participan en este proceso el consorcio realizó la secuenciación a gran escala de los transcriptomas de las glándulas venenosas de diferentes especies de cónidos de diversos linajes.

Una plataforma molecular para la expresión de conopéptidos

El análisis a gran escala de los transcriptomas de las glándulas venenosas permitió encontrar una familia de genes (desconocida hasta el momento) de las proteínas disulfuro isomerasas (PDI) denominadas PDI específicas de conotoxinas (csPDI). Las PDI son fundamentales para el plegado de proteínas en el retículo endoplásmico y el hallazgo de las csPDI sugiere que las éstas desempeñan una función importante en el plegado de los conopéptidos en las glándulas venenosas de los cónidos.

Los científicos observaron que la evolución de las csPDI ha sido acelerada con altas frecuencias de mutación en las regiones conocidas por su importancia para la actividad catalítica y la unión de sustratos. Se observó experimentalmente que las csPDI mejoraban notablemente la velocidad de plegado de los conopéptidos, sugiriendo que podrían utilizarse para mejorar la producción de estas toxinas.

El consorcio de CONBIOS utilizó este conocimiento para diseñar un sistema de expresión bacteriano para la coexpresión de conotoxinas con csPDI y otras enzimas de plegado. «Con la plataforma fue posible la producción eficiente de los conopéptidos para realizar estudios funcionales, farmacológicos y estructurales» explica el coordinador del proyecto, el Profesor Lars Ellgaard, de la Universidad de Copenhague.

El descubrimiento de la insulina en el veneno de los cónidos

La insulina de mamíferos regula la homeostasis de la glucosa. Del mismo modo, las insulinas de los moluscos son producidas por las células endócrinas asociadas al tracto gastrointestinal y las células neuroendócrinas y desempeñan un papel importante en el metabolismo energético. Curiosamente, a partir de la investigación de CONBIOS se encontró otra molécula de insulina en el veneno del cónido Conus geographus. La secuencia de la insulina del veneno es muy similar a la insulina de los peces que esta especie de caracol pesca.

«Se trata del primer ejemplo de sustancia venenosa con insulina y la hipótesis planteada es que con esta insulina especializada se induce un coma hipoglucémico en la presa para cazarla» explica el Dr. Safavi-Hemami. El consorcio realizó experimentos, que permitieron confirmar la hipótesis de que las insulinas del veneno evolucionaron para esta función de caza.

En vistas de este resultado inesperado se realizó el análisis del transcriptoma de veinte otras especies de caracoles cónicos, que indicó que la insulina está muy extendida en casi todas estas especies. No obstante, la similitud con la insulina de seres humanos y peces solamente se observó en los caracoles pescadores. Esta insulina se vierte al agua, produciendo en los peces la activación de su receptor de insulina, causando la eliminación rápida de la glucosa en sangre y disminuyendo la capacidad de nado de las presas.

Esta nueva insulina en el veneno de los caracoles cónicos abre nuevos caminos de aplicación terapéutica. Los científicos describieron las características estructurales singulares de la insulina del veneno de C. geographus que sugieren su posible aplicación como análogo de la insulina para el tratamiento de la diabetes. Efectivamente, la estructura observada en las imágenes radiográficas de la insulina del veneno de C. geographus indica que es muy similar a la insulina humana, y las pruebas funcionales demostraron que es activa en el receptor de la insulina de seres humanos.

Se está investigando esta nueva familia de insulinas con el fin de aplicarla a la formulación de medicamentos nuevos para el tratamiento de la diabetes. Además de su utilidad en el descubrimiento de esta fuente natural de insulina, el sistema de expresión de conopéptidos desarrollado durante el proyecto CONBIOS podría aplicarse en otros péptidos ricos en disulfuros de importancia biológica y farmacológica.

Palabras clave

Insulina, veneno, diabetes, cónidos, CONBIOS
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