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Un’insulina specializzata nel veleno delle lumache di mare: un nuovo farmaco per il diabete?

Le lumache di mare predatrici utilizzano veleni complessi per catturare la preda. A loro è stata dedicata una crescente attenzione da parte dell’industria farmaceutica in relazione alle loro proprietà terapeutiche.
Un’insulina specializzata nel veleno delle lumache di mare: un nuovo farmaco per il diabete?
I veleni delle lumache di mare si compongono di centinaia di componenti biologicamente attivi; per la maggior parte si tratta di piccoli peptidi ricchi di disolfuro, noti come conopeptidi. I conopeptidi hanno suscitato l’interesse terapeutico specialmente come analgesici. Tuttavia, la loro sintesi chimica è complicata da più legami di disolfuro e altre modificazioni post-translazionali, che spesso determinano il ripiegamento errato e l’aggregazione di conopeptidi.

Emergono prove che suggeriscono come le cellule ghiandolari velenifere abbiano evoluto meccanismi per il ripiegamento corretto di conopeptidi. È probabile che la descrizione di tali meccanismi migliorerà gli attuali approcci di sintesi chimica e favoriranno la produzione farmaceutica di conopeptidi.

In tale contesto, il progetto CONBIOS, finanziato dall’UE, si è occupato di ripiegamento ossidativo di conopeptidi. Per identificare gli enzimi implicati in questo processo, il consorzio ha eseguito un sequenziamento su larga scala di trascrittomi di ghiandole velenifere ricavate da differenti specie di lumache di mare, appartenenti a molteplici genealogie.

Una piattaforma molecolare per l’espressione di conopeptidi

L’analisi su larga scala di trascrittomi di ghiandole velenifere ha portato a scoprire una famiglia precedentemente sconosciuta di disolfuro isomerasi di proteine (PDI) denominata PDI specifica della conotossina (csPDI). Le PDI sono cruciali per il ripiegamento della proteina nel reticolo endoplasmatico e la scoperta delle csPDI ha suggerito un loro ruolo importante nel ripiegamento di conopeptidi nella ghiandola velenifera delle lumache di mare.

I ricercatori hanno osservato che le csPDI hanno subito a un’evoluzione accelerata con alte percentuali di mutazione in regione di cui si conosce l’importanza per l’attività catalitica e la legatura di substrato. Quando le csPDI sono state testate, hanno migliorato enormemente i tassi di ripiegamento di conopeptidi, suggerendo che potrebbero servire per migliorare la produzione di tali tossine.

Il consorzio CONBIOS si è avvalso di tali conoscenze per progettare un sistema di espressione batterica per la coespressione di conotossina con csPDI e altri enzimi di ripiegamento. “Questa piattaforma ci ha consentito di produrre in modo efficiente conopeptidi per studi funzionali, farmacologici e strutturali,” spiega il coordinatore del progetto, prof. Lars Ellgaard, dell’Università di Copenhagen.

La scoperta di insulina nel veleno della lumaca di mare

Le insuline nei molluschi sono simili all’insulina dei mammiferi, che regola l’omeostasi degli zuccheri; esse sono prodotte nelle cellule endocrine associate con il tratto gastrointestinale e le cellule neuroendocrine e svolgono un ruolo importante nel metabolismo energetico. È interessante come le attività della ricerca CONBIOS abbiano condotto alla scoperta di un’ulteriore molecola di insulina, nel veleno della lumaca di mare Conus geographus, cacciatrice di pesce. L’insulina nel veleno appariva in termini di sequenza molto simile all’insulina del pesce, predato di questa specie di lumaca di mare.

“È stato il primo segno della presenza di insulina nel veleno e abbiamo ipotizzato che questa insulina specializzata sia utilizzata per facilitare la cattura della preda inducendo uno shock ipoglicemico,” afferma il dr. Safavi-Hemami. Il consorzio ha condotto esperimenti che hanno confermato l’ipotesi secondo cui le insuline del veleno si sono evolute per la cattura della preda.

Questa inattesa scoperta ha dato origine all’analisi del trascrittoma di 20 altre specie di lumache di mare, allo scopo di trovare insulina ampiamente distribuita in quasi tutte. Tuttavia, solo le lumache che cacciano pesce contenevano nel veleno l’insulina simile all’uomo e al pesce. Questa insulina è rilasciata nell’acqua dove viene assunta dal pesce per attivare il recettore di insulina del pesce; causa quindi una rapida deplezione di glucosio buono e compromette la capacità di nuotare della preda.

La scoperta dell’insulina nel veleno della lumaca di mare apre orizzonti di sfruttamento terapeutico. I ricercatori hanno identificato caratteristiche strutturali uniche dell’insulina del veleno tratto dal C. geographus; ciò ha suggerito la possibilità di utilizzo come analogo dell’insulina per il trattamento del diabete. Infatti, la struttura radiologica dell’insulina nel veleno del C. geographus si è mostrata molto simile all’insulina umana e l’esecuzione di test funzionali ha rivelato che è attiva rispetto al recettore dell’insulina umana.

Attualmente, questa nuova famiglia di insuline viene studiata per formulare nuovi farmaci per il trattamento del diabete. Oltre alla scoperta di questa fonte naturale di insulina, il sistema di espressione del conopeptide generato durante CONBIOS potrebbe essere applicato ad altri peptidi ricchi di disolfuro di valenza biologica e farmacologica.

Argomenti

Life Sciences

Keywords

Insulina, veleno, diabete, lumaca di mare, CONBIOS