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Le vecteur AAV pour une thérapie génique cardiaque

Les maladies cardiovasculaires sont les principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Comme les traitements actuels ne soignent pas, la thérapie génique émerge comme une alternative intéressante.
Le vecteur AAV pour une thérapie génique cardiaque
Les vecteurs viraux adéno-associés (AAV) offrent plusieurs avantages par rapport aux autres vecteurs non viraux et viraux pour des applications de thérapie génique. Ils affichent le tropisme pour des tissus spécifiques, ils manquent de pathogénicité et peuvent supporter une expression à long terme. Toutefois, le domaine de la thérapie génique basée sur les AAV est perturbé par l'immunité préexistante contre différents sérotypes.

Le tropisme cardiaque des sérotypes AAV 6 et 9 a été longuement caractérisé dans de grands et petits modèles animaux. Le récepteur des AAV6 est l'acide sialique N alors que le galactose a été identifié comme le récepteur AAV9. L'objectif du projet IMEVAAV (Generation of novel cardiotropic AAV-based serotypes to evade human humoral immunity), financé par l'UE, était le développement de nouveaux sérotypes basés sur les AAV 6 et 9 qui conservent le tropisme cardiaque mais échappent à l'immunité humorale.

Pour y parvenir, les scientifiques ont utilisé une approche de mutagenèse dirigée dans laquelle des mutations uniques d'acides aminés spécifiques ont atténué la neutralisation par les anticorps. Ils ont analysé les régions variables de la capside AAV qui affleurent à la surface et constituent des cibles d'anticorps basées sur de nouveaux éléments de preuve. Ils ont généré plus de 75 mutations unique sur différentes régions variables et suivant la production de vecteurs AAV, les mutants ont été validés pour leurs propriétés d'échappement à l'immunité à l'aide des anticorps neutralisants.

Les résultats ont montré que certains mutants de vecteurs AAV supprimaient la transduction cellulaire et présentaient le taux de réduction le plus élevé de la neutralisation par du sérum contenant des anticorps anti-AAV. Les tests in vivo de ces mutants ont été effectués dans un modèle murin à immunité passive où le sérum contenant des anticorps anti-AAV a été transféré avant l'inoculation du vecteur. Des expériences avec une injection simultanée de vecteur parental et mutant ont également été effectuées pour identifier les mutations qui sont au cœur des réponses immunitaires humorales.

Collectivement, l'étude IMEVAAV a fourni d'importantes informations sur la réponse immunitaire face aux vecteurs AAV et a identifié les régions immunogènes de la capside virale. Ces connaissances seront d'une valeur considérable pour les patients qui sont actuellement exclus des essais cliniques en raison de leur immunité humorale préexistante. Les mutants AAV générés au cours du projet pourraient servir de vecteurs de thérapie génique alternative pour ces patients.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

AAV, thérapie génique, maladie cardiovasculaire, IMEVAAV, capside