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Nuevas dianas farmacológicas para la leucemia linfoblástica

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) sigue siendo una de las principales causas de muerte en niños. La identificación de los principales mecanismos relacionados con esta patología podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas más eficaces.
Nuevas dianas farmacológicas para la leucemia linfoblástica
La LLA es una neoplasia hematológica caracterizada por anormalidades cromosómicas que determinan no solo la progresión de la enfermedad, sino que además condicionan la prognosis y la estratificación del tratamiento. La LLA de precursores de linfocitos B (LLA-B) está relacionada con la supresión del desarrollo de los linfocitos B en su fase de progenitor linfoide preB. Los blastos malignos bloquean los receptores de antígeno de linfocitos B (BCR) y la expresión y señalización de su precursor pre-BCR, por tanto favoreciendo la supervivencia y la proliferación a expensas de la maduración y la detención del ciclo celular.

Actualmente, el tratamiento de la LLA-B se basa en la quimioterapia combinatoria que, sin embargo, provoca toxicidad aguda a largo plazo. Esta circunstancia enfatiza la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento más eficaces y menos tóxicas que, a su vez, requieren una mejor comprensión de las redes de señalización en la LLA-B.

Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea LEUKEMIA SIGNALLING (Defining the functions of novel integral membrane regulator, CMTM family in B cell development and acute lymphoblastic leukaemia) se propusieron identificar nuevas dianas terapéuticas de membrana para la LLA-B. Para tal fin, estos se centraron en el primer punto de control del desarrollo de los linfocitos B, la fase preBCR.

El análisis genómico de pacientes con LLA-B que exhiben reorganización genómica y una expresión alterada del gen que codifica para el receptor de citoquinas de tipo factor 2 (CRLF2) proporcionó nueva información sobre el papel de la adhesión focal. Aunque aún se desconoce la importancia funcional de muchas de estas alteraciones, estas probablemente activan rutas adicionales que podrían constituir nuevas dianas terapéuticas.

Otra actividad del proyecto se centró en el recientemente descubierto factor quimioquinas semejante a proteínas de transmembrana con dominio Marvel (CMTM) que interacciona con el BCR durante el desarrollo de los linfocitos B. Los investigadores emplearon un método de biología de sistemas para identificar la red de señalización CMTM posterior a BCR. Además, se prestó especial atención a la determinación del papel del regulador apoptótico DRAK2 en la leucemia linfocítica crónica.

En conjunto, los descubrimientos de LEUKEMIA SIGNALLING corroboraron la complejidad de las redes de señalización que rigen la diferenciación y la proliferación de blastos malignos en la leucemia. La determinación del papel regulador del CMTM en el desarrollo de linfocitos preB y la LLA-B no solo proporciona información fundamental sobre el desarrollo de la leucemia, sino que además abre nuevas vías para el desarrollo de terapias.

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Palabras clave

Leucemia linfoblástica aguda, BCR, LEUKEMIA SIGNALLING, CRLF2, CMTM
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