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Cambiamenti della proteomica nelle malattie da accumulo lisosomiale

Le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) hanno un’incidenza di 1/5 000 nascite, ma loro patogenesi molecolare è ancora poco conosciuta. I ricercatori europei hanno studiato le alterazioni della proteomica cellulare associate all’LSD per individuare gli obiettivi terapeutici.
Cambiamenti della proteomica nelle malattie da accumulo lisosomiale
Le malattie da accumulo lisosomiale sono un gruppo di circa 50 malattie ereditarie. Sono causate da un’alterazione o dalla perdita di funzione degli enzimi che sono responsabili della degradazione delle macromolecole, quali i lipidi e le proteine nelle cellule. Anche se le malattie da accumulo lisosomiale sono clinicamente eterogenee, l’accumulo delle macromolecole può portare a sintomi neurologici o anomalie dello scheletro.

La ricerca finora si è concentrata sul ruolo di specifiche proteine o difetti in particolari tipi di cellule. Anche se il risultato di questi studi fornisce importanti pezzi del puzzle, l’intero quadro dell’LSD rimane incompleto.

Gli scienziati del progetto finanziato dall’UE STORAGE PROTEOMICS (Quantitative large scale proteomics of lysosomal storage disease) hanno proposto di studiare l’intero contenuto dellaproteina in una determinata cellula tramite la spettrometria di massa in tandem con la cromatografia liquida. In questo contesto, hanno usato isotopi diversi per eseguire la quantificazione relativa e confrontare i livelli della proteina tra le cellule.

Il gruppo ha confrontato migliaia di proteine tra le cellule malate e quelle sane e ha analizzato le modifiche che si verificavano a causa di problemi di accumulo lisosomiale. Per tracciare un quadro globale dei processi deregolamentati nelle malattie da accumulo lisosomiale, i ricercatori hanno studiato queste proteine in termini di funzione e localizzazione subcellulare.

L’analisi di colture primarie di neuroni ippocampali e corticali ha prodotto osservazioni interessanti. Ulteriori esperimenti eseguiti utilizzando l’inibitore U18666A, che imita il fenotipo cellulare della patologia da accumulo dei lipidi Niemann Pick di tipo C, ha mostrato una forte regolamentazione della sintesi del colesterolo. Inoltre, l’analisi dei nervi sciatici dei topi con leucodistrofia metacromatica ha identificato varie proteine differenzialmente espresse. Sebbene necessiti di ulteriori indagini, questo risultato fornisce la base per la comprensione del meccanismo sottostante a questo disordine.

A livello globale, il progetto descrive in modo innovativo le conseguenze sulle cellule delle malattie da accumulo lisosomiale e dispone di tutte le potenzialità per giungere all’identificazione di nuovi obiettivi terapeutici.

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Argomenti

Life Sciences

Keywords

Proteomica, malattie da accumulo lisosomiale, STORAGE PROTEOMICS, neuroni, inibitore U18666A