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Controllo spazio-temporale dell’espressione genica

Comprendere come i programmi trascrizionali guidano i processi di sviluppo e mantengono l’identità cellulare rappresenta una sfida importante. Per decifrare la rete trascrizionale durante la differenziazione delle cellule, è importante comprendere le interazioni tra elementi regolatori genomici.
Controllo spazio-temporale dell’espressione genica
Le cellule del sangue e del sistema immunitario hanno origine da un antenato comune, le cellule staminali emopoietiche (HSC), che si trovano nel midollo osseo. La differenziazione di HSC nelle cellule ematiche mature dipende dal tipo di cellula e dall’espressione del gene nella specifica fase di sviluppo. Questo avviene attraverso l’azione integrata di fattori di trascrizione che si legano a promotori, esaltatori, nonché altri elementi regolatori nel genoma.

I promotori sono disposti in modo adiacente ai geni mentre gli esaltatori sono presenti in modo molto più sporadico e spesso lontano da geni obiettivo. Le prove raccolte indicano che il contatto tra gli esaltatori distali e i promotori è mediato dal looping della cromatina, portando queste regioni in stretta vicinanza e facilitando il legame dei fattori di trascrizione.

Il progetto finanziato dall’UE GENOMIC INTERACTIONS (B-cell development and gene regulation in three dimensions) ha voluto mappare le interazioni promotore-esaltatori durante lo sviluppo ematopoietico. A questo scopo, gli scienziati hanno effettuato l’analisi genomica di HSC così come progenie successive, mediante sequenziamento di immunoprecipitazione della cromatina e piattaforme di sequenziamento di RNA.

I dati generati hanno portato alla creazione di mappe di esaltatori della B-cellula, nonché allo sviluppo delle cellule mieloidi insieme a mappe di cromatina aperta e a profili di espressione di RNA. I risultati hanno mostrato una chiara pre-istituzione degli esaltatori della cellula B nelle cellule progenitrici iniziali, che rimanevano tuttavia, funzionalmente inattivi. Per chiarire completamente il contributo di questi esaltatori nello sviluppo linfoide iniziale, è necessario uno studio supplementare in modelli murini knockout di fattori di trascrizione. Inoltre, il gruppo di ricerca ha stabilito un protocollo per le interazioni di mapping tra promotori ed esaltatori a livello del genoma utilizzando poche cellule.

Nel complesso, i risultati dello studio ci avvicinano alla comprensione di come le reti trascrizionali permettano la progressione dello sviluppo all’interno della differenziazione della cellula B, soprattutto nel contesto di interazioni genomiche a lungo raggio che mediano il contatto promotore-esaltatore. Inoltre, i risultati suggeriscono potenziali conseguenze funzionali delle varianti genetiche nelle regioni associate ai tratti genetici complessi o alle malattie ereditarie.

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Argomenti

Life Sciences

Keywords

Elemento regolatore, fattore di trascrizione, looping della cromatina, GENOMIC INTERACTIONS, cellula B