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FP7

UBIFLU — Ergebnis in Kürze

Project ID: 321703
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Schweiz
Bereich: Gesundheit, Grundlagenforschung

Neuartige Arzneimittel gegen Grippe zielen auf Wirtszelle ab

Aufgrund des Auftauchens neuartiger Virusstämme sowie von Arzneimittelresistenzen mangelt es der Prävention und Behandlung von Influenza mit Impfstoffen und antiviralen Mittel an der gewünschten Wirksamkeit. Es besteht ein Bedarf an antiviralen Mitteln, welche die Entwicklung arzneimittelresistenter Stämmen minimieren.
Neuartige Arzneimittel gegen Grippe zielen auf Wirtszelle ab
Das Infektionsgeschehen rund um das Influenzavirus beruht auf Wirtszellfunktionen. Ein Weg, die Entwicklung einer Resistenz gegenüber antiviralen Mitteln einzudämmen, ist, die zur Virusreplikation erforderlichen Wirtszellproteine ins Visier zu nehmen. Das von der EU finanzierte UBIFLU-Projekt untersuchte Proteine, die in genomweiten siRNA-Sreens als mögliche Wirtsfaktoren ermittelt wurden, die zur Replikation des Influenzavirus erforderlich sind.

Die reversible posttranslationale Modifikation von Proteinen verschafft den Zellen einen Mechanismus, mit dem die Funktionalität in Reaktion auf viele Reize einschließlich des Eindringens von Krankheitserregern moduliert wird. Ubiquitin und Ubiquitin-verwandte Proteinmodifikatoren sind die zentralen Akteure bei der Vermittlung der dem Wirt eigenen Immunantwort auf Infektionen. Die kleinen Ubiquitin-verwandten Modifikatoren (Small Ubiquitin-related MOdifier, SUMO) sind Proteine, die sich hauptsächlich im Zellkern befinden und auf reversible Weise an Lysinreste in Zielproteinen binden. Influenzaviren sind atypische RNA-Viren, die sich in Wirtszellkernen replizieren und mehrere Proteine kodieren, die im Lauf der Infektion zu SUMO modifiziert werden, um deren Membrantransport und Funktion zu regulieren.

Die Forscher wiesen nach, dass die Influenzavirusinfektion die dramatische Umverteilung von intranuklearen SUMOs sowie eine Zunahme der SUMO-Konjugate zur Folge hatte. Eigenartigerweise war diese Zunahme der SUMO-Modifikation von Virusgenomreplikation und Proteinsynthese abhängig, jedoch von kanonischen virusaktivierten Stress-Signalwegen unabhängig.

Im Rahmen der Studie entdeckte man außerdem, dass die Aktivität der viralen RNA-Polymerase im Lauf der Influenzainfektion ein wichtiger Trigger der SUMO-Modifizierung ist. Die Anwendung eines Affinitätsproteomik-Ansatzes gestattete die systemweite Identifizierung des SUMO1- und SUMO2-modifizierten Proteoms in Epithelzellen der menschlichen Lunge. Eine Analyse in Kombination mit den Resultaten des großmaßstäblichen shRNA-Depletion-Screenings ergab Daten, die nahelegen, dass die Infektion mit dem Influenzavirus die SUMO-Modifikationen an mehreren der die Virusreplikation modulierenden Wirtsfaktoren neu ausrichtet.

Insgesamt ergeben die Projektresultate über posttranslationale SUMO-Modifikationen während einer Influenzavirusinfektion einen neuen Rahmen, um zu verstehen, auf welchem Wege der Wirtszellkern durch das Virus verändert wird. Grundlegend erforderlich ist nun die weitere Erforschung der molekularen Basis der Reaktion und der beteiligten Proteine, um neuartige therapeutische Strategien gegen Influenza zu entwickeln.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

Grippe, Influenza, Arzneimittelresistenz, Wirtszellenproteine, UBIFLU, SUMO-Modifikation
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