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Cibles hôtes pour de nouveaux médicaments contre la grippe

La prévention et le traitement de la grippe avec les vaccins et les antiviraux manquent d'efficacité en raison de l'émergence de nouvelles souches virales ainsi que de la résistance aux médicaments. On a besoin de médicaments antiviraux qui minimisent l'apparition de souches résistantes aux médicaments.
Cibles hôtes pour de nouveaux médicaments contre la grippe
Le processus d'infection du virus de la grippe repose sur les fonctions des cellules hôtes. Une façon de minimiser l'apparition d'une résistance aux antiviraux est de cibler les protéines des cellules hôtes requises pour la réplication du virus. Le projet financé par l'UE UBIFLU a étudié les protéines qui ont été identifiées dans les écrans siRNA du génome comme facteurs hôtes potentiels requis pour la réplication du virus de la grippe.

La modification post-traductionnelle réversible des protéines donne aux cellules un mécanisme pour moduler la fonctionnalité en réponse à de nombreux stimuli, y compris une invasion pathogène. L'ubiquitine et les modificateurs de protéine similaires à l'ubiquitine sont des acteurs majeurs de l'atténuation de la réponse immunitaire innée à l'infection. Les petits modificateurs similaires à l'ubiquitine (small ubiquitin-like modifiers, SUMO) sont des protéines qui sont principalement situées dans le noyau des cellules et rattachées de manière réversible à des résidus de lysine dans des protéines cibles. Les virus grippaux sont des virus ARN atypiques qui se répliquent dans les noyaux des cellules hôtes et codent plusieurs protéines qui deviennent des SUMO pendant l'infection pour réguler leur trafic et leur fonctionnement.

Les chercheurs ont établi que l'infection par le virus de la grippe a donné une redistribution dramatique des SUMO intra-nucléaires ainsi qu'une augmentation des conjugués de SUMO. Curieusement, cette augmentation de modification des SUMO était tributaire de la réplication du génome du virus et de la synthèse des protéines, mais indépendante des voies canoniques de stress activées par le virus.

L'étude a également démontré que l'activité de la polymérase d'ARN virale est un déclencheur majeur pour la modification des SUMO au cours de l'infection grippale. L'application de l'approche protéomique d'affinité a permis l'identification sur tout le système des protéomes modifiées SUMO1 et SUMO2 dans les cellules épithéliales pulmonaires humaines. Analysées en combinaison avec les résultats du crible d'épuisement shARN à grande échelle, les données suggèrent que l'infection par le virus grippal re-cible les modifications SUMO vers plusieurs des facteurs hôtes qui modulent la réplication du virus.

Dans l'ensemble, les résultats du projet sur les modifications post-traductionnelles SUMO au cours de l'infection grippale a établi un nouveau cadre pour la compréhension de la manière dont le noyau de la cellule hôte est modifié par le virus. Les études complémentaires sur la base moléculaire de la réponse et les protéines impliquées seront essentielles pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la grippe.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

Grippe, résistance aux médicaments, protéines des cellules hôtes, UBIFLU, modification SUMO