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FP7

RETIF — Resultado resumido

Project ID: 322185
Financiado con arreglo a: FP7-PEOPLE
País: Alemania
Dominio: Salud, Investigación fundamental

El papel de los canales catiónicos en la homeostasis de las células inmunitarias

Las vías de señalización reguladas por el canal catiónico de potencial de receptor transitorio de tipo melastatina (TRPM7) desempeñan un papel esencial en la fisiología del leucocito. Por ello, resulta crucial identificar si el TRPM7 representa una posible diana para los tratamientos inmunológicos.
El papel de los canales catiónicos en la homeostasis de las células inmunitarias
La subfamilia del canal de potencial de receptor transitorio de tipo melastatina (TRPM) perteneciente a la superfamilia de los canales TRP de mamíferos incluye la proteína TRPM7 de doble función. TRPM7, un canal catiónico selectivo para cationes bivalentes que transporta principalmente Mg2+, Ca2+ y Zn2+, presenta un dominio quinasa c-terminal único y funcional. Este receptor interviene en la actividad de las células inmunitarias así como en la supervivencia, la proliferación, la apoptosis y la migración celular.

La fracción quinasa del TRPM7 fosforila residuos de serina y treonina. Se han identificado algunos sustratos in vitro pero se desconoce si se trata o no de sustratos naturales. El equipo del proyecto RETIF (Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cell function), financiado con fondos europeos, estudió el papel de TRPM7 en las respuestas proinflamatoria y alérgica a fin de identificar dianas farmacológicas para tratar estas afecciones.

En el proyecto se emplearon varios modelos de ratón y se observó que la eliminación de TRPM7 (molécula expresada en numerosos tejidos) o incluso de la fracción quinasa, produce la muerte del embrión. Sin embargo, los ratones heterocigotos con un alelo defectuosos para la quinasa son viables pero sufren hipomagnesemia grave que aumenta su mortalidad y la posibilidad de padecer alergia. Cabe destacar que los ratones con la quinasa de TRPM7 desactivada mediante una mutación puntual en su sitio activo no presentaron fenotipo sintomático. No obstante, en los experimentos realizados se vio que la quinasa de TRPM7 regula la desgranulación de los mastocitos y la liberación de histamina, lo que señala el papel de la quinasa de TRPM7 en el fenotipo hiperalérgico.

Los experimentos con modelos de ratón con inactivación de genes de tejidos específicos demostraron que la eliminación de TRPM7 en el linaje de linfocitos T afecta a la timopoyesis y altera la expresión de las quimiocinas y las citocinas, lo que sugiere que el TRPM7 tiene un papel importante en la actividad de los linfocitos T. Mediante el estudio de un modelo de ratón sin el dominio quinasa de TRPM7, se demostró que este desempeña un papel esencial en la homeostasis de los linfocitos T intraepiteliales y la colonización intestinal por los linfocitos T. Resulta importante señalar que gracias a este proyecto se descubrió un papel crucial de la quinasa de TRPM7 en un modelo de enfermedad injerto contra huésped.

La identificación de nuevas dianas terapéuticas para enfermedades proinflamatorias constituye una prioridad en la investigación biomédica. Conocer los procesos de regulación fisiológica del TRPM7 y sus efectos sobre el Mg2+ y la homeostasis del sistema inmunitario resultará muy útil para entender la homeostasis global del organismo. Se espera que los datos originados en RETIF contribuyan a diseñar estrategias novedosas para tratar las enfermedades proinflamatorias y autoinmunitarias.

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Palabras clave

TRPM7, canal catiónico, dominio alfa-quinasa, RETIF, modelo de enfermedad injerto contra huésped
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