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Les canaux cationiques et l'homéostasie des cellules immunitaires

Les voies de signalisation régulées par la TRPM7, une protéine kinase appartenant à la famille des canaux cationiques TRP (pour transient receptor potential) du groupe M (pour mélastatine), jouent un rôle crucial dans la physiologie des leucocytes. Il est donc important de de savoir si TRPM7 peut représenter une cible thérapeutique potentielle en immunothérapie.
Les canaux cationiques et l'homéostasie des cellules immunitaires
La sous-famille des canaux cationiques TRP de type mélastatine (TRPM) appartient à la superfamille TRP des mammifères et comprend la protéine à double fonction, TRPM7. Un canal cationique sélectif divalent et conduisant principalement les ions Mg2 +, Ca2 + et Zn2 +, TRPM7 possède également un domaine kinase fonctionnel et non redondant à son extrémité C-terminale. TRPM7 a été impliqué dans le fonctionnement des cellules immunitaires ainsi que dans la survie, la prolifération, l'apoptose et la migration cellulaire.

Le groupement kinase de la TRPM7 phosphoryle les résidus sérine et thréonine. Les scientifiques ont pu identifier certains substrats in vitro, mais il n'est pas encore acquis que ceux-ci jouent également le rôle de substrats physiologiques. Le projet RETIF (Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cell function), financé par l'UE, a donc étudié l'implication de TRPM7 dans les réponses pro-inflammatoire et allergique afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour ces pathologies.

En s'appuyant sur différents modèles murins, les chercheurs ont pu montrer que la suppression globale de TRPM7 ou même du seul domaine kinase était létale pour l'embryon. Les souris hétérozygotes, déficientes en kinase, étaient elles, encore viables mais développaient une hypomagnésémie sévère, entraînant une augmentation de leur mortalité et une hypersensibilité allergique. Curieusement, les souris dont l'inactivation de l'activité kinase était obtenue par mutation ponctuelle du site actif de la TRPM7 kinase n'ont pas révélé de phénotype clair. Les chercheurs ont toutefois constaté au cours de leur expérimentation, que la TRPM7 kinase régulait la dégranulation des mastocytes et la libération d'histamine, soulignant ainsi son rôle dans le phénotype hyper-allergique.

Des modèles murins dont le gène Trpm7 a été spécifiquement inactivé dans certains tissus ont démontré que la suppression de ce gène dans la lignée des lymphocytes T perturbait la thymopoïèse en modifiant le profil d'expression des chimiokines et des cytokines, suggérant ainsi que TRPM7 avait un rôle important dans la fonction des lymphocytes T. Un modèle kinase déficient a permis de montrer que la TRPM7 kinase jouait un rôle essentiel dans l'homéostasie des lymphocytes T intra-épithéliaux et leur colonisation de l'intestin. Surtout, le projet a révélé le rôle essentiel de la TRPM7 kinase dans un modèle de la réaction aigüe du greffon contre l'hôte.

La découverte de nouvelles cibles thérapeutiques dans le domaine des maladies pro-inflammatoires constitue une priorité majeure de la recherche biomédicale. La compréhension de la régulation physiologique de TRPM7 et son impact sur l'homéostasie du système immunitaire et du magnésium nous donnent ainsi des indications vitales pour l'homéostasie du corps dans son entier. Les travaux de ce projet pourraient par conséquent se traduire par de nouvelles stratégies de traitement dans le domaine des maladies pro-inflammatoires et auto-immunes.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

TRPM7, canal cationique, domaine alpha-kinase, RETIF, modèle de la réaction du greffon contre l'hôte