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La modificación de la cromatina en la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad devastadora que se caracteriza por una desmielinización progresiva de las neuronas. Para diseñar nuevas estrategias frente a la EM es necesario conocer con detalle el proceso de mielinización.
La modificación de la cromatina en la esclerosis múltiple
La regeneración de la mielinización de los axones es una técnica prometedora para el tratamiento de la EM. No obstante para lograrlo es importante conocer en profundidad el proceso de mielinización y los tipos celulares implicados. En la actualidad se sabe que el fenotipo y el comportamiento celular vienen determinados por el estado epigenético de la célula que se determina mediante modificaciones de las histonas y metilaciones del ADN así como procesos de control clave como la transcripción.

Los oligodendrocitos (OL) son células de la glía que median la mielinización de las neuronas. La regulación de la diferenciación de los precursores de OL requiere la activación coordinada de diversos factores de transcripción como el Sox2, el Sox10 y el Sox9. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos transcripcionales responsables de este fenómeno y si la diferenciación implica la activación de moduladores epigenéticos como las enzimas modificadoras de la cromatina.

El equipo del proyecto EPIOPC (Role of chromatin-modifying enzymes in oligodendrocyte precursor state in development and multiple sclerosis), financiado con fondos europeos, abordó esta cuestión y empleó modelos animales de EM para investigar el papel de las enzimas modificadoras de la cromatina durante el desarrollo de los OL. Además, se examinó la heterogeneidad de las células del linaje de los OL y su estado transcripcional y epigenético.

Como resultado, se descubrió que las isoformas 2 y 3 de la histona desacetilasa (HDAC) se unen a genes en las células madres neuronales (NSC). La HDAC elimina grupos acetil de las histonas, lo que les permite compactar aún más al ADN y lo vuelve inaccesible a la transcripción. Cabe destacar que el factor de transcripción Sox2 y la HDAC2 se unían simultáneamente a las regiones reguladoras de los genes asociados a la mielina. La HDAC2 impedía de forma activa la diferenciación de los precursores de los OL y las NSC mediante la inhibición del factor de transcripción Sox10.

Desde el punto de vista terapéutico, el consorcio estudió el efecto de la inhibición de la HDAC. La aplicación del tratamiento con ácido valproico (inhibidor de la HDAC) y hormona tiroidea mejoraba los síntomas de la enfermedad, lo que indica la capacidad de esta estrategia para tratar la EM.

En conjunto, en el proyecto EPIOPC se identificaron algunos mecanismos clave de la diferenciación de los OL y la mielinización. Las moléculas de cromatina identificadas podrían constituir dianas para tratamientos dirigidos a los mecanismos epigenéticos y tratar enfermedades que cursen con desmielinización como es el caso de la EM.

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Palabras clave

Esclerosis múltiple, mielinización, oligodendrocitos, EPIOPC, histona desacetilasa
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