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Neue synthetische Influenza-Inhibitoren    

Influenza, auch als Grippe bekannt, ist eine ansteckende Atemwegserkrankung, die durch das Virus Influenza A verursacht wird. Die Bedrohung durch Grippepandemien und die Entstehung von arzneimittelresistenten Viren erfordert die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente.  
Neue synthetische Influenza-Inhibitoren    
Influenza A ist ein RNA-Virus, das in einer Lipoprotein-Hülle eingeschlossen ist, die zwei Membran-Glykoproteine enthält: Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA). HA erkennt und bindet an Zelloberflächenrezeptoren mit terminalen Sialinsäureresten, während NA den Rezeptor spaltet und Influenza-Virionen aus den infizierten Zellen freisetzt.

Es wurden bereits erhebliche Anstrengungen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen HA und von Antiviren für NA investiert. Allerdings kann die Impfstoffwirksamkeit angesichts der Mutationsfähigkeit des Virus beeinträchtigt werden und antivirale Wirkstoffe erfordern eine jährliche Überarbeitung, um den HA-Variationen zu entsprechen. In Bezug auf Influenza-A-Antiviren imitieren die erfolgreichsten Medikamente das natürliche Substrat von Sialinsäure, das an der aktiven Stelle von NA bindet. Allerdings erfordert das Auftreten von arzneimittelresistenten Stämmen alternative Medikamente mit neuartigen Strukturmotiven und Substitutionsmustern.

Mit Blick auf dieses Ziel nutzte das von der EU finanzierte Projekt G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors) ein bizyklisches Analogon von Sialinsäure als Gerüst zur Erzeugung neuer NA-Inhibitoren. Die Idee dabei war, das Gerüst mit verschiedenen Gruppen zu funktionalisieren, die effizienter auf die katalytische Stelle des Enzyms zielen.

Mithilfe der molekularen Modellierung schlugen Forscher eine Reihe neuer Strukturen mit unterschiedlicher Funktionalisierung vor und etablierten einen vereinfachten Syntheseweg zur Herstellung dieser Derivate. Eine zusätzliche Funktionalisierung wurde vorgeschlagen, um die Affinität zum NA 150-Hohlraum zu erhöhen, wobei eine zusätzliche Bindungsregion in unmittelbarer Nähe der NA-aktiven Stelle vorhanden ist. Die Positionierung von funktionellen Gruppen auf dem vorgeschlagenen System erfordert jedoch eine weitere Abstimmung, um starke Wechselwirkungen innerhalb der katalytischen Stelle zu erzeugen.

Dennoch entwickelte und optimierte das Team von G1_G2_NAINHIBIT die Methodik zur Synthese hochfunktionalisierter und strukturell komplexer Moleküle. Die Projektergebnisse unterstützen weiterhin die Verwendung einer Sialinsäure-Mimik als Gerüst für die Interaktion mit der aktiven NA-Stelle während der Katalyse.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

Influenza, Hämagglutinin, Neuraminidase, Sialinsäure, Inhibitoren, G1_G2_NAINHIBIT
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