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FP7

G1_G2_NAINHIBIT — Risultato in breve

Project ID: 327579
Finanziato nell'ambito di: FP7-PEOPLE
Paese: Italia
Dominio: Salute, Ricerca di base

Nuovi inibitori sintetici dell’influenza

L’influenza è una malattia respiratoria contagiosa causata dal virus dell’influenza A. La minaccia di pandemie influenzali e la comparsa di virus farmacoresistenti richiedono lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali.
Nuovi inibitori sintetici dell’influenza
Il virus dell’influenza A è un virus a RNA racchiuso in un involucro di lipoproteine, che contiene due glicoproteine membraniche: l’emagglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA). L’HA riconosce e si lega a recettori superficiali di cellule con residui di acido sialico terminale mentre la NA cliva il recettore, rilasciando i virioni dell’influenza dalle cellule infette.

È stato profuso un impegno notevole allo sviluppo di vaccini contro l’HA e di antivirali mirati alla NA. Tuttavia, data la capacità di mutare del virus, è possibile che l’efficacia del vaccino sia compromessa, mentre gli antivirali richiedono una riformulazione annuale per adattarsi alle variazioni dell’HA. Riguardo agli antivirali dell’influenza A, i farmaci più efficaci simulano il sostrato naturale di acido sialico che si lega nel sito attivo della NA. Però, la comparsa di ceppi farmacoresistenti impone farmaci alternativi con innovativi motivi strutturali e pattern di sostituzione.

Puntando a questo obiettivo, il progetto G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors), finanziato dall’UE, ha utilizzato un analogo biciclico dell’acido sialico come scaffold per generare nuovi inibitori di NA, nell’intento di funzionalizzare lo scaffold con diversi gruppi, in grado di puntare in modo più efficiente al sito catalitico dell’enzima.

Con l’ausilio della modellizzazione molecolare, i ricercatori hanno proposto una serie di nuove strutture con differente funzionalizzazione e hanno fissato un percorso di sintesi semplificato per produrre tali derivati. È stata proposta una maggiore funzionalizzazione per aumentare l’affinità alla cavità 150 della NA, un’altra regione legante molto vicina al sito attivo della NA. Tuttavia, per produrre forti interazioni all’interno del sito catalitico, il posizionamento dei gruppi funzionali sul sistema proposto richiedono un’ulteriore messa a punto.

Ciò malgrado, il team G1_G2_NAINHIBIT ha sviluppato e ottimizzato la metodologia per sintetizzare molecole altamente funzionalizzate e strutturalmente complesse. I risultati del progetto confermano la validità dell’impiego di una simulazione di acido sialico come scaffold per interagire con il sito attivo della NA durante la catalisi.

Informazioni correlate

Argomenti

Life Sciences

Keywords

Influenza, emagglutinina, neuraminidasi, acido sialico, inibitori, G1_G2_NAINHIBIT